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  近日，斯坦福工程師們成功地將軟骨樣細胞和間充質干細胞裝入3D水凝膠。

  據悉，這是一種快速形成組織梯度水凝膠作為具有生化和物理特性可調的3D細胞生態位方式。當密閉在硬度梯度水凝膠中時，軟骨細胞和間充質干細胞都顯示出帶狀特異性的反應和細胞外沉積，這可模擬了關節軟骨組織的區域構成。使用blebbistatin阻斷細胞機械感應消除了具有硬度梯度的3D水凝膠中的軟骨細胞帶狀區反應。這樣的組織大小的梯度水凝膠可以提供3D人造細胞生態位，從而使各種組織類型能夠打印帶狀結構或者組織接觸面。

  研究人員研發了各種策略進行具有梯度信號的生物材料的制備，并作為細胞的生態位，例如靜電紡絲，模塊化水凝膠體系，激光掃描光刻，對流擴散，微流體以及融合預制化微球。然而，這些策略中的絕大部分通常需要冗長的制造過程或者使用非細胞友好性的試劑，這不能夠保證可通過均勻方式進行細胞封存的組織標尺的梯度生物材料的制造。因此，在三維空間中，梯度生態位置如何影響細胞介導的組織形成，在很大程度上尚未可知。此外，雖然最近的研究在針對力學信號（如基質的硬度）在調節各種細胞命運（包括細胞的增殖和分化）的作用上取得了突破，但是激活或者阻斷機械感應如何影響3D組織中細胞命運和ECM的形成仍有待研究。

  為了將帶狀結構設計為工程軟骨，一種策略是將軟骨細胞進行模式分類，從有不同區域帶狀特異性表型的軟骨細胞，到不同層化的軟骨細胞。利用連續的光聚合，多層水凝膠可以從不同的區域中被分離出來，并被封裝在不同的層中，以更好地模擬體內帶狀結構。另一種策略是利用單一的細胞來源，利用多層的水凝膠，利用不同的生化和機械性能，進行基質特征的模式歸類。
  在介導細胞命運和組織形成方面，生物化學和物理的特征都發揮了重要作用。間質干細胞(MSCs)和一種被包裹在多層支架上的軟骨細胞表現出帶狀特異性的分化，這些多層支架具有空間變化的基質組分和機械特征。雖然上述的策略已經改善了用均勻的水凝膠獲得的工程軟骨的帶狀結構，但獲得的組織顯示出了獨特的層，而原生軟骨則以連續的梯度方式過渡。此外，由于界面上的水凝膠硬度的不連續性，層間界面往往是脆弱的，容易受到機械應力的影響下分離。

  與多層水凝膠相反，仿生梯度水凝膠在生物化學和/或機械特征上具有連續的變化，從而在在體內可更精確的模擬組織連接和帶狀結構形成。為了來更好地模擬骨和軟骨接觸面，進行MSCs在3D空間中的帶狀特異性分化的誘導，容納可溶性因子梯度的水凝膠通過含有不同梯度的重組人骨形態發生蛋白2（rhBMP-2）和胰島素生長因子（rhIGF-1）的微球體所制造出來。
  另外，還制備了不同基質硬度的水凝膠，并使用發育信號誘導區域依賴性的MSC分化。還使用具有生物化學特征的聚丙烯酰胺（PAAM）水凝膠來制備含有不溶性基質梯度（例如,硬度）的水凝膠。此外，還開發了一種基于微流體的方法，制備雙梯度聚乙二醇(PEG)水凝膠，其包含了化學和物理梯度，但這種微尺度平臺不適合用于臨床空間上制造組織大小的梯度水凝膠。

  雖然細胞在體內的3D生態位存留，但以前的報告主要局限于2D研究。目前研究的目的是開發一種細胞兼容性好的方法，用于制造組織大小的梯度水凝膠作為3D細胞特征，從而指導帶狀結構的軟骨再生。
  他們假設具有硬度梯度的水凝膠將會誘導封存細胞在3D空間中產生帶狀特異性反應，并且通過梯度水凝膠中新沉積的組織來模擬本身關節軟骨的帶狀結構。為了測試這個假設，將新生的牛軟骨細胞或者人骨髓間充質干細胞密閉在3D梯度水凝膠中7或21天。使用機械測定、定量基因表達、生化檢驗和組織學來評價梯度水凝膠中新形成組織的情況。

  論文鏈接：http://www.genengnews.com/gen-exclusives/3d-hydrogels-for-tissue-specific-cartilage-repair/77900950