西南交通大學材料科學與工程學院（材料先進技術教育部重點實驗室）黃楠教授/楊志祿副教授以西南交通大學為第一通訊單位在國際材料化學/生物材料領域權威期刊Chemistry of Materials（IF:9.89）, NPG Asia Materials（Nature旗下期刊，IF:7.208）及Biomaterials（IF: 8.806）上發表了系列關于內皮功能仿生型心血管支架的研究論文。經過動物實驗驗證，該支架表現出高度的內皮細胞仿生功能，不僅具有優異的抑制血栓形成和支架再狹窄功能，而且在植入后的2周內實現了快速內皮化，而這些關鍵性的功能是目前所有臨床應用的支架所不具備的。這一系列的重要研究進展，將對降低或解決目前支架在臨床應用過程中面臨的再狹窄和晚期血栓兩大并發癥具有極其重要的意義，也同時提供了潛在的解決方案。與此同時，該系列研究成果申請了4項中國發明專利（已獲得授權）以及1項美國發明專利（已進入實質審查階段）。
血管支架植入術，因其具有創傷小、見效快的獨特優點，已成為心血管疾病治療的最主要手段之一，全球臨床年植入量達400萬支，挽救了眾多患者的生命。然而，目前無論是被廣泛應用于臨床的裸金屬支架及藥物洗脫支架（DES）還是進入臨床試驗的內皮祖細胞（EPC）捕獲型的CD34抗體支架依然面臨著支架內再狹窄和晚期血栓兩大并發癥。而導致臨床并發癥的根本原因在于，這些支架在功能設計理念上存在誤區。縱觀血管支架表面功能設計研究的發展進程，我們發現，截至目前，依然只有少數學者意識到“病變血管修復和具有正常生理功能的內皮組織再生”這一生理過程的發展對血管支架有著特定的“時序功能”需求。
早在2012年于成都召開的“第九屆世界生物材料大會”上，黃楠教授率先正式提出“時序功能”血管支架設計的理論。而該理論的誕生源于對支架植入后相繼引起的“血栓、炎癥、內膜增生、基質沉積和血管重塑，從而導致架再狹窄” 等一系列病理響應的發生具有“時間先后順序”的充分認識。然而，目前血管支架表面功能設計上大多數不但沒有滿足支架“時序”抗凝、選擇性調控炎癥細胞、平滑肌細胞及內皮細胞生長行為及表型等功能的需求，甚至在功能設計上存在相互矛盾和制約。血管內皮細胞層作為最好的天然抗凝血表面，同時還在維持整個心血管系統正常運作中發揮著至關重要的作用。而內皮細胞層功能的發揮很大程度上依靠其持續釋放的一氧化氮（NO）這一理療氣體。NO自發現以來，許多重要的生理功能逐漸被報道。其中，在心血管系統中扮演著抑制血小板粘附/激活、抑制平滑肌細胞增殖、調控炎癥反應、預防動脈粥樣硬化發生及促進受損內皮組織修復等重要角色。而NO的這些關鍵性的多重生理功能正是滿足血管支架“時序功能”修飾的潛在理想分子。
圖1. 金屬-酚化學構建的理療一氧化氮氣體催化釋放內皮功能仿生涂層應用于廣譜材料表面改性
基于此，黃楠教授、楊志祿副教授團隊通過與與韓國科學技術研究所Haeshin Lee教授及香港理工大學趙昕助理教授合作，結合貽貝/植物靈感多酚化學和血液中谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的一氧化氮（NO）催化化學原理，發展出系列基于兒茶酚胺和金屬-植物多酚/兒茶酚框架的理療一氧化氮氣體催化涂層表面改性技術。研究選取貽貝靈感粘附兒茶酚多巴分子、植物靈感多酚-沒食子酸分子，以及具有類GPx催化活性的硒代胱胺（SeCA）及金屬銅離子（Cu2+）為理療氣體催化涂層制備前驅體，基于分子/離子共組裝反應原理，通過簡單的“一步法”，研究者成功地構建出具有長期、持續、穩定、可精確調控NO催化釋放功能的粘附涂層。該方法不需要昂貴的化學試劑及儀器設備、有毒的化學試劑、復雜的表面處理，在將來實現產業化生產中占有得天獨厚的優勢。該理療氣體催化涂層能夠應用于包括金屬、聚合物、無機材料、以及具有復雜幾何形狀的冠脈血管支架和納米粒子表面改性，顯示出在血液接觸類材料/器械表面改性中的廣譜應用價值。
為了驗證該理療氣體催化涂層在血液環境下的實際應用可行性，研究者進一步進行了系統化的體外生物學評價（包括血液相容性、細胞生長行為）以及半體內血液循環和血管支架植入實驗。研究結果證實，經過該策略設計的理療NO氣體催化釋放涂層，應用于血管支架表面改性，不僅可以賦予血管支架同時兼備抗凝、抑制平滑肌細胞增殖/遷移和促進內皮再生等多重生物學功能。此外，通過精準調控NO催化釋放劑量，能實現生物學功能的精準操控。特別值得一提的是，研究者發現，理療NO氣體作用于內皮細胞，其細胞生長行為與催化釋放的NO具有敏感的劑量依賴性。而這一發現為心血管植入器械表面功能仿生設計提供了理論支撐和指導。最終，研究者將優化的NO催化釋放涂層應用于血管支架表面改性，發現支架在植入2周后實現了快速內皮化，而該涂層的這一關鍵性功能對降低/解決支架臨床面臨的再狹窄和晚期血栓具有極其重要的現實意義。
圖2. （A）支架實現了一氧化氮理療氣體的精準、可控、按需催化釋放（B-E）經工藝優化的一氧化氮理療氣體催化涂層應用于血管支架表面改性，實現了2周內快速內皮化，有效地抑制了內膜增生，顯著地降低了支架再狹窄率。
該系列研究工作得到了國家自然科學基金-重點項目（81330031）、國家自然科學基金-面上項目（31570957）、國家自然科學基金-青年基金項目（81501596）、“十三五”國家重點研發計劃項目（2017YFB0702504）、四川省杰出青年基金（2016JQ0027）以及西南交通大學“優青培養基金”（2682018ZT23）等項目的大力支持。
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.8b01876
