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  南京大學物理學院王煒教授、曹毅教授研究團隊在力化學的分子機制方面取得新進展，提出通過機械力穩定馬來酰亞胺-巰基化學鍵的新方式，在單分子和宏觀層面闡釋了這一反應的分子物理化學機理，并成功通過利用超聲力處理提高了抗體偶聯藥物的穩定性，相關結果以“Maleimide–thiol adducts stabilized through stretching”為題，于2018年2月4日發表在Nature Chemistry 上，論文的第一作者為南京大學物理學院博士后黃文茂，物理學院的秦猛教授也為課題的完成作出重要貢獻。

  馬來酰亞胺與巰基的偶聯反應被廣泛應用于藥物研發中構筑蛋白質-高分子偶聯體。然而，由于存在競爭性的反邁克爾加成和巰基交換反應，他們的反應產物在體內或者含有巰基的體系中并不穩定，導致藥物的穩定性和療效受限。在該項研究中，研究團隊聯合運用單分子力譜、單分子動力學分析和宏觀化學表征等創新方法，首次發現適當大小的機械力可以加速馬來酰亞胺五元環的開環水解，這一反常的力化學過程會增加產物的力學和化學穩定性，進而顯著地穩定馬來酰亞胺-巰基偶聯體（圖一）。

圖一：馬來酰亞胺-巰基的力學特性。a, 馬來酰亞胺-巰基化學；b, 基于原子力顯微鏡單分子力譜方法研究來酰亞胺-巰基的力學特性；c, 標準力譜曲線；d, 不同反應路徑下的力學特性。

  本研究工作的發現與原理論證提供了一種簡單而快速通過力調控化學反應的思路，啟發我們可以通過力化學處理的方法生產具有高效穩定性的馬來酰亞胺-巰基相關藥物。利用這些基本原理和方法，研究團隊還通過超聲力化學方法處理和制備了一種含有馬來酰亞胺-巰基偶聯體的抗癌藥物，經過超聲力化學的簡單處理后，這一抗癌偶聯藥物的穩定性有了顯著提高（圖二）。

圖二：超聲力處理增強抗體偶聯藥物的穩定性。a, 含有馬來酰亞胺-巰基的抗體偶聯藥物反應機理；b-c, ELISA表征和Western-blot表征證明經過超聲處理后的抗體偶聯藥物具有更高的藥物穩定性。

  他們預期這種方法可以廣泛應用在藥物輸運、生物標記、表面修飾和軟材料構建等生物醫學和生物材料領域。更重要的是，這一反常的機械力增強化學鍵穩定性的研究思路可以啟發更多的關于力作為一個“生產”而不是“破壞”因子的研究。相關研究正在進行之中。

  該工作發表后第一時間被知名科學網站“Chemistry World”以 “Forceful treatment stabilizes drug antibody-linkages”為題報道，并受到曼徹斯特大學知名學者Guillaume De Bo教授的高度評價。

  該工作得到人工微結構科學與技術協同創新中心、固體微結構物理國家重點實驗室和腦科學研究中心的支持，中央高�；究蒲袠I務費、國家自然科學基金、科技部973計劃以及南京大學登峰人才計劃的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-018-0209-2