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抗生素作為治療微生物感染的主要藥物，自被發(fā)現(xiàn)以來就在醫(yī)療衛(wèi)生領域扮演著重要角色。然而，耐藥性微生物的出現(xiàn)導致臨床上可用的抗生素越來越少，有些細菌甚至“無藥可治”。因此，研制可以有效抵抗耐藥性微生物的新型抗菌劑迫在眉睫。天然存在的宿主防御肽（Host Defense Peptides，簡稱HDPs）因其膜破壞性的抗菌機制，有望成為解決耐藥微生物感染的有力武器。然而HDPs酶穩(wěn)定性差、合成成本高的缺點大大限制了其實際生活中的應用。為彌補其不足，華東理工大學劉潤輝教授課題組近期通過模擬HDPs研制出一種具有快速、高效和廣譜抗菌活性的β-多肽聚合物，可以有效殺死耐藥菌并不易使細菌產生耐藥性。這一成果近期發(fā)表在Biomaterials Science上（DOI: 10.1039/c9bm00248k）。

為了克服傳統(tǒng)抗生素易誘導微生物產生耐藥性的固有缺點，劉潤輝教授等人密切關注和研究存在于生物體內的天然宿主防御肽及其模擬物，并取得了初步成果。本研究中，科研人員合成了一系列具有不同疏水和親水/陽離子亞基比例的HDP模擬β-多肽聚合物。這些β-多肽聚合物的骨架結構與天然的HDPs相似，具有優(yōu)異的生物相容性；但β-多肽聚合物是由非天然β-氨基酸組成，因此具有優(yōu)異的酶穩(wěn)定性。此外，科研人員通過β-內酰胺開環(huán)聚合來制備β-多肽聚合物，其合成成本遠低于天然HDPs且容易大量制備。

在本研究中，生物活性綜合評價最好的β-多肽聚合物兼具高效、廣譜（包括耐藥菌）的殺菌活性和較低的溶血及細胞毒性。時間殺菌測試結果顯示（圖1），最優(yōu)β-多肽聚合物在2×MIC的濃度下，可在5分鐘內殺死超過98%的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，實現(xiàn)了快速殺菌。耐藥性測試結果顯示（圖2），在連續(xù)使用β-多肽聚合物的刺激下，細菌繁殖超過1000代也沒有顯示出耐藥性。作為對照，銅綠假單胞菌對抗生素產生了32倍耐藥性，而金黃色葡萄球菌對抗生素產生的耐藥性高達512倍。這些研究結果均展示出β-多肽聚合物在治療耐藥性細菌感染和解決微生物耐藥性挑戰(zhàn)難題中的潛力。此外，膜活性研究顯示β-多肽聚合物對細菌細胞膜有較強的膜破壞作用，β-多肽聚合物的廣譜抗菌活性、快速殺菌特性、膜損傷效應以及SEM表征一致表明該抗菌化合物膜破壞性的抗菌機理（圖3）。

圖1. β-多肽聚合物時間殺菌曲線（a）金黃色葡萄球菌S. a USA300；（b）銅綠假單胞菌P. a O1

（來源：Biomaterials Science）

圖2. β-多肽聚合物 20:80 Bu:DM和抗生素對（a）金黃色葡萄球菌和（b）銅綠假單胞菌的耐藥性測試

（來源：Biomaterials Science）

圖3. HDP模擬β-多肽聚合物的抗菌作用示意圖

（來源：Biomaterials Science）

華東理工大學碩士研究生張強是該成果的第一作者和主要完成人，劉潤輝教授為通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/BM/C9BM00248K#!divAbstract