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  聚集誘導發(fā)光材料由于聚集態(tài)下具有高的熒光量子產(chǎn)率，目前在光電器件、化學傳感、過程監(jiān)測、細胞成像和生物探針等諸多領(lǐng)域都取得重要研究進展。然而，聚集態(tài)下高的熒光強度卻使得此類材料應用在基于固態(tài)基質(zhì)的分析檢測設(shè)備中遇到難題，即很難實現(xiàn)點亮型探針在固態(tài)基質(zhì)中的應用。因此，發(fā)展固態(tài)或者聚集態(tài)下熒光處于暗態(tài)同時能被特定底物點亮的AIE熒光探針(Pro-AIEgen)迫在眉睫。另一方面，唐本忠院士課題組近年來在固態(tài)分子運動調(diào)控這個研究方向上實現(xiàn)重大突破，例如他們設(shè)計合成了一系列具有長烷基鏈和多分子轉(zhuǎn)子的有機分子，利用長烷基鏈可以減弱分子間作用力的特點，進而通過分子運動有效猝滅聚集態(tài)下的熒光發(fā)射，最后獲得具有優(yōu)異光熱和光聲性能的有機光熱轉(zhuǎn)化劑(Nature Communication 2019, 10, 1)。

  受此啟發(fā)，他們引入一個新的分子轉(zhuǎn)子單元-偶氮基團，用于設(shè)計在固態(tài)或者聚集態(tài)下可以有效運作的點亮型AIE探針，即TPE-Azo。相比較于具有四個苯環(huán)取代基的四苯基乙烯(Tetraphenylethene，TPE)，TPE-Azo的偶氮基元由于只有兩個取代基，因此可以實現(xiàn)更加柔性的分子運動。這一特殊性質(zhì)，與低分子量的聚乙二醇在室溫下為液態(tài)是類似的，因為聚乙二醇主鏈中的氧原子同樣為雙取代基構(gòu)型，能夠賦予其更加靈活的分子運動。TPE-Azo也可以很容易地通過還原劑的還原作用，通過“去轉(zhuǎn)子”(Derotation)這一特殊過程，生成在固態(tài)下可以發(fā)射強熒光的TPE-Am，從而在聚集態(tài)下實現(xiàn)對還原物質(zhì)的檢測。

圖1. (a) TPE-Azo和TPE-Am的相互轉(zhuǎn)化; (b) TPE-Am的四氫呋喃溶液、四氫呋喃/水混合溶液(水含量為99%)和固體粉末在紫外燈激發(fā)下的熒光圖片; (c) TPE-Azo單晶結(jié)構(gòu)中的分子堆積; (d) 77K和室溫下TPE-Azo固體粉末的熒光光譜。

  偶氮化合物廣泛地應用在光響應的分子開關(guān)領(lǐng)域。由于偶氮基團光照下活躍的順反異構(gòu)化作用，大多數(shù)偶氮化合物呈現(xiàn)弱熒光甚至完全處于熒光暗態(tài)。類似地，TPE -Azo在溶液和固態(tài)中也都不發(fā)光。溶液狀態(tài)下的TPE-Azo在420 nm藍光和520 nm綠光交替照射下可以實現(xiàn)順反構(gòu)型的可逆轉(zhuǎn)換。同時，TPE-Azo的單晶結(jié)構(gòu)解析表明分子之間只存在弱的C-H?N作用，這為激發(fā)態(tài)下偶氮基團的熱弛豫提供了足夠的運動空間。通常認為，低溫可以限制分子的運動，阻礙TPE-Azo的順反異構(gòu)化，從而恢復其固有的熒光發(fā)射。TPE-Azo固體粉體在77 K和293 K的光致發(fā)光光譜表明，當溫度從室溫冷卻到77 K時，TPE-Azo在650 nm處出現(xiàn)強的紅色熒光發(fā)射。顯然，偶氮基團的分子運動是導致TPE-Azo在溶液和固態(tài)中處于熒光休眠狀態(tài)的重要原因。

圖2. (a) TPE-Azo與Na₂S₂O₄反應過程中熒光光譜的變化; (b) TPE-Azo與Na₂S₂O₄反應的熒光動力學曲線; (c) 低氧和常氧條件下HeLa細胞與不同濃度TPE-Azo共培養(yǎng)后的存活率。

  TPE-Azo可以在水溶液中形成粒徑約為75nm的納米聚集體，在該聚集態(tài)下處于熒光暗態(tài)。當它與Na₂S₂O₄共孵育時，可以觀察到480 nm熒光發(fā)射隨著時間推移逐漸增強，溶液的熒光量子產(chǎn)率從0.2%增加到5.7%，表明TPE-Azo可以被Na2S2O4還原，發(fā)生“去轉(zhuǎn)子”作用進而點亮TPE-Am的固態(tài)熒光。TPE-Azo對其他常見還原劑及生物體內(nèi)還原性物質(zhì)表現(xiàn)為化學惰性，包括硫氫化鈉、水合肼、谷胱甘肽、半胱氨酸和NADPH等。細胞毒性實驗表明，TPE-Azo在高濃度下依舊展現(xiàn)出良好的生物相容性，這為TPE-Azo用于檢測細胞內(nèi)的偶氮還原酶奠定了生物學基礎(chǔ)。

圖3. (a) TPE-Azo在不同氧氣濃度下與HeLa細胞共培養(yǎng)3 h后的共聚焦圖像, 包括加入不同濃度還原酶抑制劑(DPI)后的共聚焦圖像; (b) 在光敏劑DCQu的存在下，TPE-Azo與HeLa細胞在常氧條件和白光光照下的共聚焦圖像。

  偶氮還原酶是實體腫瘤缺氧的重要生物標志物之一�？紤]到偶氮還原酶的還原性，TPE-Azo因而有可能實現(xiàn)對腫瘤細胞缺氧程度的檢測。如圖3所示，當氧氣濃度從21%下降到0%時，來自HeLa細胞的熒光逐漸增強，這表明TPE-Azo被缺氧條件下高表達的偶氮還原酶分解，釋放TPE‐Am點亮細胞。二苯基氯化碘鹽(Diphenyliodonium chloride, DPI)是一種典型的偶氮還原酶抑制劑，它可以占據(jù)還原酶的活性位點使其失活。在低氧條件下，TPE-Azo與高濃度DPI共培養(yǎng)時，熒光信號明顯減弱。這些結(jié)果表明，偶氮還原酶可以移除TPE-Azo的偶氮轉(zhuǎn)子，而生成的TPE-Am能夠指示生物體環(huán)境中的氧氣濃度。光敏劑DCQu在白光光照下可以高效地產(chǎn)生單線態(tài)氧，這種短時間內(nèi)的快速耗氧行為可以使得活細胞處于缺氧環(huán)境之中。實驗表明，TPE-Azo的逐漸解離和TPE-Am的熒光增強可以直觀地可視化光動力學治療(Photodynamic therapy, PDT)過程中產(chǎn)生的缺氧環(huán)境。總的來說，本文提出的策略是一種通過調(diào)控固態(tài)分子運動構(gòu)建還原酶響應AIE熒光探針的通用策略，其中的熒光團可以被不同的AIE分子代替以實現(xiàn)不同的功能。由于還原酶在很多與活性氧相關(guān)的疾病中過表達，因此，這些AIE熒光探針在疾病早期診斷領(lǐng)域具有良好的應用潛力。

圖4. TPE-Azo檢測細胞缺氧程度的示意圖。

  以上相關(guān)成果以“Turning on Light Emission of a Dark Pro-Aggregation-Induced Emission Luminogen in Aqueous Media Through Reductase-Modulated Derotation”為題發(fā)表在Wiley旗下最新推出的開放獲取期刊Advanced NanoBiomed Research上。文章的第一作者為香港科技大學的徐昌活博士和南方醫(yī)科大學的鄒航博士，通訊作者為唐本忠院士、鄭磊教授和趙征教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anbr.202000080