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  生物材料的快速發(fā)展，為更加安全、有效地治療各類血管疾病，提供了新的工具。理想的血管支架材料，應(yīng)支持血管內(nèi)皮細胞在其表面粘附、鋪展、并實現(xiàn)全面覆蓋（“內(nèi)皮化”），從而避免異物誘發(fā)血栓或血管堵塞。傳統(tǒng)的材料，要么支持內(nèi)皮細胞粘附效果不佳；要么是在對其表面修飾粘附“信號”（如可結(jié)合細胞整合素受體的肽段）后，提高了其促進內(nèi)皮細胞生長的能力，但這些信號也同時支持其他類型的細胞粘附。那么，有什么辦法可以選擇性地促進內(nèi)皮細胞在材料表面的鋪展呢？

  澳門大學(xué)王春明和南京大學(xué)董磊合作，設(shè)計了一種基于全新機制促進內(nèi)皮化的多糖材料。他們注意到：當微生物（如真菌）感染機體時，須穿透內(nèi)皮細胞從而侵襲組織（transmigration）。在這一過程中，微生物表面的多糖分子發(fā)揮了先鋒作用，與內(nèi)皮細胞表面或分泌的多種可識別糖的受體建立連接，從而“搭橋”突破內(nèi)皮防線。這一特殊的機制為研究者帶來靈感：將這些糖分子“進攻”內(nèi)皮細胞時的獨特作用，轉(zhuǎn)變?yōu)橐龑?dǎo)內(nèi)皮細胞特異性粘附的親和能力，設(shè)計促進內(nèi)皮化的糖生物材料基質(zhì)（圖1）。

圖1. 受真菌侵染內(nèi)皮細胞啟發(fā)，設(shè)計材料表面內(nèi)皮化的研究構(gòu)思。

  然而，第一，微生物表面與這些受體結(jié)合的糖鏈異質(zhì)性高且難以大規(guī)模制備（就材料制備的量級來說）；第二，多糖的水溶性使其不易加工成型。為解決這兩個問題，研究者篩選植物來源的葡甘聚糖，并進一步進行不同碳鏈長度的酯化增加分子的疏水性，在經(jīng)過分子模擬和點雜交實驗驗證后，獲得了一種葡甘聚糖的癸酸酯（簡稱GMDE），對于內(nèi)皮細胞分泌的Galectin蛋白具有選擇性親和能力。研究者進一步地將GMDE制備為薄膜材料和靜電紡絲纖維，發(fā)現(xiàn)相比于同系列的其他糖酯衍生物，具有明顯的促進內(nèi)皮細胞粘附的優(yōu)勢。有趣的是，研究者同時對比成骨細胞、上皮細胞、成纖維細胞、及平滑肌細胞，它們在GMDE材料表面的粘附程度都遠低于內(nèi)皮細胞，證明了GMDE選擇性支持內(nèi)皮細胞粘附的能力。

圖2. 不同類型的細胞，包括人（HUVEC）和鼠（SVEC4-10）內(nèi)皮細胞及其他組織細胞，在GMDE和其他葡甘聚糖衍生物上的粘附情況

  可是，GMDE是如何通過與Galectin的親和來促進血管內(nèi)皮細胞的粘附呢？為了回答這個問題，研究者設(shè)計了一系列生物學(xué)實驗驗證機理。首先，他們對比了人和鼠多種細胞分泌或表達幾種主要糖受體或糖結(jié)合蛋白的豐度，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞表達和分泌Galectin的能力都高于另幾種細胞。而且，相比于傳統(tǒng)聚己內(nèi)酯或玻璃材料，GMDE表面吸附Galectin的能力最強。進一步地，研究者觀察到內(nèi)皮細胞自身分泌的Galectin，以橋接的形式，一頭搭在GMDE表面，一頭銜接細胞表面的整合素b1受體（圖3）。此外，內(nèi)皮細胞的粘附，可被Galectin的競爭性抑制劑或整合素抗體破壞，從而證明了內(nèi)皮細胞與多糖材料，通過Galectin “搭橋”聯(lián)接這一獨特美妙的方式。

圖3. 粘附在GMDE纖維支架上的HUVEC細胞分泌Galectin-1和表達integrin染色

  最后，研究者評估了GMDE纖維支架在小鼠下肢缺血模型中對于血管治療的潛力。他們通過將小鼠左下肢股深動脈結(jié)扎造成左下肢缺血，并保持右側(cè)下肢肌肉健康。在動脈結(jié)扎處植入GMDE靜電紡絲，聚己內(nèi)酯靜電紡絲作為對照，同時在結(jié)扎處注射PBS作為陰性對照，注射血管內(nèi)皮生長因子VEGF作為陽性對照。對所有實驗組進行為期28天的下肢血流灌注量的測定，研究者發(fā)現(xiàn)植入GMDE纖維支架后，缺血下肢血流灌注量高，緩解了因缺血導(dǎo)致的小腿肌肉壞死。而且通過CD31和α-SMA免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)GMDE纖維支架可促進血管新生，且不會引起炎癥反應(yīng)。

  該研究的材料設(shè)計思路新穎，既不修飾細胞粘附的肽段、也未添加外源性的促血管新生因子，而是基于糖分子與細胞受體的相互作用的生物化學(xué)機制，改善材料表面的內(nèi)皮細胞選擇性，可謂獨辟蹊徑，為相關(guān)生物材料的研發(fā)提供了與常規(guī)方法不同的思路。這一工作于2021年9月3日以A “Bridge-Building” Glycan Scaffold Mimicking Microbial Invasion for In Situ Endothelialization為題在線發(fā)表于Advanced Materials，澳門大學(xué)博士研究生母若雨和碩士研究生張鈺函為共同第一作者，研究得到國家自然科學(xué)基金委員會優(yōu)秀青年科學(xué)基金（港澳）、澳門科技發(fā)展基金的支持。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202103490