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  鐵離子遞送是誘發和增敏腫瘤細胞鐵死亡的重要策略。然而鐵離子的腫瘤選擇性遞送和可控釋放具有極大挑戰性，現有方法包括構建含鐵無機粒子(例如Fe₃O₄)、有機配體與鐵離子絡合物、以及鐵代謝調控。近年來含鐵機械力敏感基團(Mechanophore)和機械力敏感聚合物的發展為超聲應答遞送鐵離子及鐵死亡增敏提供了契機, 但此類鐵基聚合物的釋鐵性能依賴于聚合物的超高分子量，限制了其在鐵死亡抗腫瘤領域的應用。

  近日，天津大學藥學院趙燕軍教授、王征教授團隊設計了側鏈共價偶聯機械力敏感基團(二茂鐵)的兩親性聚乙二醇-聚賴氨酸雙嵌段共聚物，并利用腫瘤特殊的微環境(細胞內高濃度H₂O₂)，克服了超聲應答鐵離子釋放對聚合物分子量的依賴性，從而規避了超高分子量二茂鐵聚合物合成復雜、水相環境溶解分散性能差、釋鐵效率低等缺點。具體機理為超聲促進相關中間產物及降解副產物中過氧鍵的斷裂，進而促進二茂鐵鎓離子的生成和降解，最終促進鐵離子釋放 (圖1)。

圖1. 過氧化氫輔助的超聲促二茂鐵降解及鐵離子釋放機理示意圖。

  在此基礎上，該團隊選擇原卟啉IX為模型藥物，利用低分子量二茂鐵兩親性共聚物為藥物載體，在模型細胞和整體動物水平驗證了超聲波增強的鐵死亡和凋亡抗腫瘤協同療法(圖2)。原卟啉IX為聲敏劑，在超聲作用下生成單線態氧，二茂鐵在腫瘤細胞內具有雙重作用，釋放鐵離子和羥基自由基。鐵離子在高濃度H₂O₂條件下誘發脂質過氧化和細胞鐵死亡。單線態氧和羥基自由基分別是聲動力學療法和化學動力學療法的主要“活性分子”，二者通常誘發腫瘤細胞凋亡，此外還可衰減細胞內谷胱甘肽和硫氧還蛋白來進一步增敏鐵死亡。超聲波是一種獨特的外源性刺激，具有組織穿透能力強、非侵入性等優點。由于兩親性高分子可構建膠束和囊泡載體，因此二茂鐵聚合物載體為各類疏水和親水藥物的機械力應答遞送提供了新的平臺技術。該工作以“Mechano-Responsive Leapfrog Micelles Enable Interactive Apoptotic and Ferroptotic Cancer Therapy”為題發表在《Advanced Functional Materials》雜志，天津大學藥學院博士生李瑤同學為論文第一作者。

圖2. 機械力敏感二茂鐵聚合物納米藥物遞送系統示意圖。

  該工作是團隊近期關于細胞鐵死亡調控藥物載體研究的最新進展之一。天津大學藥學院趙燕軍團隊聚焦基于新型細胞死亡機理的藥物遞送基礎與轉化研究，近年來在腫瘤微環境應答型藥物載體領域取得系列進展(Adv. Funct. Mater., 2021, 31, 2009157; ACS Nano, 2020, 4, 14715; Nano Lett., 2020, 20, 6235; Nano Lett., 2019, 19, 7866; Biomaterials, 2019, 223, 119486)。更多信息見課題組主頁：http://faculty.tju.edu.cn/zhaoyj

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202112000