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  細胞是一種活性軟材料，表現(xiàn)出兼具固體彈性和流體粘性的力學特性。諸多實驗表明，在10^-2 - 10² Hz的低頻范圍內，細胞的復模量是關于頻率的弱冪律形式，此時，儲能模量和耗能模量的標度律指數(shù)近似，都集中在0.1 ~ 0.3范圍內。然而，隨著頻率的進一步增加，細胞的復模量與頻率之間的弱冪律關系被打破，耗能模量對頻率的依賴高于儲能模量。目前，關于細胞的粘彈性力學響應的研究主要考慮其在階躍應力下的蠕變響應、階躍應變作用下的松弛響應以及其在低頻情況下的復模量變化，針對細胞高頻下的粘彈性力學響應研究較少。此外，細胞在低頻和高頻下粘彈性力學響應的差異以及其潛在的形成機制尚不清楚。

  為了探究細胞在不同頻率尺度下的流變學行為，西安交通大學徐光魁教授聯(lián)合南洋理工大學高華健教授通過考慮細胞骨架的多級結構特征，建立了細胞的自相似多級結構模型（圖 1），結合實驗結果發(fā)現(xiàn)：在低頻率下，細胞的儲能模量和耗能模量均表現(xiàn)出對頻率的弱冪律依賴性；在高頻下，儲能模量近似為常數(shù)，而耗能模量與頻率成線性關系。此外，自相似多級結構模型的轉折頻率可以描述不同細胞狀態(tài)或類型的粘彈性力學響應差異，還可以定量地表征惡性腫瘤細胞與健康細胞的差異。

自相似多級結構模型在不同頻率尺度下的動力學行為

  細胞的流變學行為從低頻到高頻發(fā)生了極大的變化，理解細胞在不同頻率尺度下的流變學行為對于理解細胞分化、識別以及診斷等具有非常重要的意義。基于自相似多級結構模型可以得到細胞在不同頻率尺度下的流變學特性。在低頻情況下， 頻率足夠小時（），細胞的復模量可以簡化為：，高頻下，細胞的復模量則可以簡化為：。通過對自相似多級結構在不同頻率尺度下的流變學行為（圖 2 ）分析可以發(fā)現(xiàn)：對于每一級結構模型，低頻下其儲能模量和耗能模量均為頻率的冪律形式。而當頻率足夠大時，其儲能模量趨于常數(shù)，而耗能模量則正比于加載頻率。此外，對于第三級結構模型來說，在低頻下耗能模量要遠小于儲能模量，而隨著頻率的增加，由于儲能模量不再增加，而耗能模量隨頻率的增加迅速增加，這使得儲能模量與耗能模量會相交于一點，之后耗能模量逐步高于儲能模量。這個交叉點具有非常重要的意義，該點所對應的標度律指數(shù)為0.5，它代表了細胞粘彈性特性更像流體和更像固體的臨界點，交叉點之前，儲能模量高于耗能模量，細胞更像固體；交叉點之后，細胞的粘性占據(jù)主導，細胞更像流體。從復模量的結果來看，多級結構的自相似性不僅僅體現(xiàn)在它們具有相似的結構特征，其流變學特性也具有自相似性。

圖 2 自相似多級結構模型在不同頻率下的流變學行為

不同細胞在不同頻率尺度下的動力學行為

  細胞在不同時間尺度上表現(xiàn)出不同的力學特性，因此相應地，細胞在不同頻率尺度內所表現(xiàn)出的力學特性也是不同的。細胞的粘彈性力學響應是由細胞骨架的力學性能、結構以及外部壓力引起的生物化學變化決定的。在不同的頻率或者時間尺度上不同的機制支配著細胞的動力學行為，因此獲得完整的細胞動力學行為特性是極為重要的。目前，關于細胞在不同頻率或時間尺度下的力學特性的劃分問題并不明確。這里，通過結合細胞的自相似多級結構模型根據(jù)頻域內細胞的復模量以及損耗角正切值的變化可以將多種不同細胞在頻域內的粘彈性力學行為劃分為三個區(qū)域。如圖3所示，他們以人氣道平滑肌細胞和支氣管上皮細胞為例，給出了細胞在頻域內的流變學特性的區(qū)域劃分示意圖。總體來看，細胞在整個頻率范圍內的流變行為可以分為三個區(qū)域：損耗角正切為常值（區(qū)域I），損耗角正切大于1（區(qū)域III）以及過渡區(qū)域（區(qū)域II）。區(qū)域I所對應的頻率較低（HASM細胞為10^-2-10¹ Hz；BEAS-2B細胞為10^-1-10¹ Hz），此時，細胞的儲能模量和耗能模量均表現(xiàn)出對頻率的弱冪律依賴，（HASM細胞的標度律指數(shù)為0.16，BEAS-2B細胞為0.20）。對于大部分細胞來講，標度律指數(shù)的范圍在在0.1和0.3之間，所對應的損耗角正切值也為常數(shù)。此時，細胞的力學特性更接近于固體。在區(qū)域II中，頻率進一步增加（HASM細胞為10¹ - 10³ Hz；BEAS-2B細胞為10¹ – 10² Hz），損耗角正切也隨之增加，這意味著耗能模量的增加速度比儲能模量快。在區(qū)域II中，盡管細胞的標度律指數(shù)仍小于0.5，但是其表現(xiàn)出了由更像固體的特性向更像流體特性的轉變趨勢。在區(qū)域III中，此時的頻率足夠高（HASM細胞>10³ Hz；BEAS-2B細胞>10² Hz），這使得耗能模量高于儲能模量高，此時，細胞開始表現(xiàn)出更接近流體的性質。隨著頻率的進一步增加，儲能模量逐漸趨近于常值，而耗能模量則正比于頻率。

圖 3 細胞在不同頻率尺度下的粘彈性力學響應及其分區(qū)

良性和惡性腫瘤細胞的流變學響應

  疾病不僅會引起生物和功能的改變，而且會導致細胞的物理和結構特征的異常。目前對疾病的研究主要集中在分子學、微生物學、免疫學和病理學方面，而針對細胞力學特性的改變較少。最近對各種人類疾病的病理生理學研究表明，其病因可能是由于細胞的結構和力學特性的差異以及異常的力學傳導，這些力學特性變化不僅引起了疾病狀態(tài)下生理功能的崩潰，還影響了細胞感知機械信號并將其轉化為生化反應的能力。從生物力學的角度研究人類疾病，可以更好地理解各種人類疾病的病理生理學和發(fā)病機制，因為發(fā)生在分子和細胞水平上的變化會影響到宏觀水平上的變化，并可以與之相關聯(lián)，細胞力學改變可能對癥狀和病理生理學結果有直接貢獻，這將為評估疾病的發(fā)生或發(fā)展以及確定治療干預的目標提供一種替代的、更好的方法。實驗結果表明細胞在癌變過程中力學性能也發(fā)生著巨大的變化，特別是在高頻下正常和惡性腫瘤細胞的流變學特性表現(xiàn)出顯著的差異。以往的研究中主要集中在對比細胞彈性模量的差異，對于流變學特性的研究不夠深入。因此，基于自相似多級結構模型對比分析了正常細胞MCF10A和惡性腫瘤細胞MCF7的流變學差異。如圖 4 所示，自相似多級結構模型可以很好地表征兩種細胞的復模量和損耗角正切值隨頻率的變化，二者的力學性能顯示出極大的差異。惡性腫瘤細胞的粘性系數(shù)與正常細胞相比略有減小，惡性腫瘤細胞的細胞骨架的紊亂和解聚導致了細胞骨架三維網(wǎng)絡結構的極大破壞，使得從2.46 kPa幾乎下降到0。低頻下，普通細胞和惡性腫瘤細胞的損耗角正切值略有差別，惡性腫瘤細胞由于粘性略高，因此其損耗角正切值略高于正常細胞。除了力學性能參數(shù)之外，二者的轉折頻率也具有明顯的差異，惡性腫瘤細胞的轉折頻率遠遠高于普通細胞的轉折頻率（圖 5）。轉折頻率是通過力學性能參數(shù)來得到的，可以將剛度與粘度的差異性放大，從而更好地描述細胞之間的差異。使用自相似多級結構模型對腫瘤細胞的流變學特性進行表征可以用力學性能參數(shù)定量地表示其與正常細胞之間的差異。將粘彈性力學參數(shù)（、、、以及等）與生物因素聯(lián)系起來，將更為接近使用力學指標作為早期癌癥診斷的標志。

圖 4 自相似多級結構模型與實驗所得到的MCF10A和MCF7細胞的復模量和損耗角正切值結果對比

  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn6093