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華東理工劉潤輝教授課題組《Adv. Mater.》：多肽模擬聚合物實現內皮細胞選擇性功能

2022-09-02 來源：高分子科技

血管內皮層作為血管的內部屏障，在許多生理和病理過程中發揮著關鍵的作用。然而，人工血管和支架植入等造成的內皮層損傷會導致平滑肌細胞的過度增殖、血小板活化等問題，最終引發內膜增生及血栓形成。因此，選擇性促進內皮細胞生長和促快速內皮化是維持血管長期通暢的最有效策略之一。目前，只有種類極為有限的細胞外基質（ECM）多肽（REDV和YIGSR）常被用于促內皮化生物材料的活性成分。然而，這些多肽易被酶解、體內穩定性和功能持效性差、價格昂貴且難以大量制備，限制了其實際應用。因此，設計和發現能夠替代內皮細胞選擇性ECM多肽的功能且針對性克服ECM多肽關鍵缺點的新種類生物材料，對血管內皮化研究和相關應用具有重要意義。

近日，華東理工大學劉潤輝教授課題組設計和發現了一種新的聚合物策略，實現了內皮細胞對平滑肌細胞的顯著選擇性和優異的促快速內皮化功能。該研究設計合成了一系列具有陽離子和疏水性亞基可調的兩親性β-多肽聚合物，通過調節蛋白在聚合物修飾表面的吸附實現了對內皮細胞的選擇性黏附（圖1）。此外，β-多肽聚合物通過一鍋法聚合制備，具有優異的抗蛋白酶水解能力和穩定性，相對于多肽具有價格低廉且易于大批量合成等優點，能夠針對性的有效克服ECM多肽的關鍵缺點。該成果以“A Polymeric Strategy Empowering Vascular Cell Selectivity and Potential Application Superior to Extracellular Matrix Peptides” 為題發表在《Advanced Materials》（Adv. Mater. 2022, DOI:10.1002/adma.202200464）。

圖1. 用于內皮細胞選擇性黏附的細胞外基質衍生肽策略以及β-多肽聚合物策略

該工作篩選了一系列具有不同正電荷和疏水性亞基比例的β-多肽聚合物，優選出內皮細胞選擇性黏附功能最佳的β-多肽聚合物（NM₄₀CH₆₀）。隨后，對聚合物鏈長的篩選表明，當鏈長為40時，內皮細胞在聚合物表面展現出最優的選擇性黏附效果（圖2）。

圖2. β-多肽聚合物的合成、表面制備及內皮細胞和平滑肌細胞的選擇性黏附篩選

優選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀修飾表面的內皮細胞黏附結果表明，該表面能夠促進內皮細胞的鋪展，與細胞黏附黃金多肽RGD表面相當。同時，內皮細胞在NM₄₀CH₆₀表面能夠高表達內皮細胞的特異性功能標記物，CD31和CD144。這一結果證明內皮細胞在聚合物表面能夠緊密連接，具備良好的形成內皮單層的能力。此外，血小板黏附結果表明，該表面具有優異的抗血小板黏附及激活性能（圖3）。

圖3. 表面表征、內皮細胞及血小板的黏附表征

作者進一步研究了內皮細胞和平滑肌細胞在優選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀表面的選擇性增殖能力。研究發現，該聚合物表面能夠選擇性促進內皮細胞的增殖，而抑制平滑肌細胞的增殖。這表明該聚合物修飾表面具有促進材料快速內皮化的潛力（圖4）。

圖4. 內皮細胞和平滑肌細胞在聚合物表面的增殖

作者通過測量原位細胞遷移軌跡，評估了內皮細胞和平滑肌細胞在優選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀表面的遷移能力。結果表明，該表面能夠明顯促進內皮細胞的遷移，而抑制平滑肌細胞的遷移。同時，對內皮細胞和平滑肌細胞的競爭性生長行為研究表明，NM₄₀CH₆₀表面能夠選擇性促進內皮細胞的黏附和鋪展，且選擇性效果優于REDV多肽（圖5）。

圖5. 內皮細胞和平滑肌細胞在聚合物表面的遷移和共培養

最后，作者對優選β-多肽聚合物NM₄₀CH₆₀的體內效果進行了評估。研究采用316L SS作為基底進行聚合物的修飾，并使用SD大鼠腹主動脈移植模型作為概念驗證。植入4周后，H&E染色結果顯示，NM₄₀CH₆₀功能化的316L SS表面顯著減少了新生內膜的增生面積。此外，免疫熒光染色結果表明，聚合物修飾表面能夠有效減少由合成表型SMC引起的內膜增生，進而促進表面的再內皮化（圖6）。

圖6. 聚合物改性的316L SS鋼絲植入物的體內評價

華東理工大學材料科學與工程學院博士研究生周睿毅是該成果的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授為通訊作者。該成果得到了國家自然科學基金委等基金的資助。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202200464

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（責任編輯：xu）

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