免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，可以利用足體，力學(xué)敏感的富含肌動蛋白的突起來產(chǎn)生力、遷移和巡邏外來抗原。樹突狀細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞通過監(jiān)視外周組織中的外來抗原來充當(dāng)免疫系統(tǒng)的守門人。在這個(gè)過程中，這些細(xì)胞形成數(shù)十個(gè)富含肌動蛋白的突起，稱為足體（podosome），這些突起通�？梢越M織成簇。對DC和巨噬細(xì)胞的研究表明，單個(gè)足體通過周期性的突出和回縮循環(huán)（高度振蕩）探測其微環(huán)境，而簇中多個(gè)足體的振蕩以波狀方式協(xié)調(diào)。對單個(gè)足體振蕩生長以及足體成分和力的波狀傳播的機(jī)制理解可以提供調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞力學(xué)傳感和遷移的手段，是傷口愈合和癌癥免疫治療的關(guān)鍵過程。然而，免疫細(xì)胞中控制單個(gè)足體振蕩以及集體波狀動態(tài)的力學(xué)機(jī)理，目前還是未知的。

  針對這一問題，近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代力學(xué)系公澤教授聯(lián)合美國賓夕法尼亞大學(xué)的Vivek B. Shenoy教授團(tuán)隊(duì)在《Nature communications》上發(fā)表文章“Chemo-mechanical diffusion waves explain collective dynamics of immune cell podosomes ”。他們通過采用自下而上的建模方法建立了免疫細(xì)胞足體集結(jié)動態(tài)的化學(xué)-力學(xué)耦合模型，綜合運(yùn)用熒光顯微鏡、圖像分析和時(shí)空圖像相關(guān)光譜（STICS）技術(shù)，揭示了免疫細(xì)胞中控制單個(gè)足體振蕩和足體簇波狀動態(tài)的機(jī)制。

  為了探究控制足體單個(gè)振蕩和集體波狀動態(tài)的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)通過采用自下而上的建模方法以獲得對足體簇動態(tài)的生物物理見解，建立了免疫細(xì)胞足體集結(jié)動態(tài)的化學(xué)-力學(xué)耦合模型，首次系統(tǒng)地闡述了足體簇中時(shí)空波狀動態(tài)機(jī)制。首先，研究團(tuán)隊(duì)將肌動蛋白聚合、肌球蛋白收縮力和力學(xué)敏感信號通路整合到單個(gè)足體振蕩生長的化學(xué)力學(xué)模型中。足體的特征結(jié)構(gòu)是突出的富含肌動蛋白的核體、黏附性整合素環(huán)和將核體與環(huán)連接的腹側(cè)肌動蛋白絲（圖1A-B）。首先考慮足體中力產(chǎn)生的分子機(jī)制，在足體生長過程中，肌動蛋白單體（G-actin）不斷聚合成肌動蛋白絲（F-actin），在核體中產(chǎn)生突出力以驅(qū)動核體F-actin生長。同時(shí)，肌球蛋白馬達(dá)被動態(tài)募集到腹側(cè)肌動蛋白絲上產(chǎn)生主動收縮力來約束核體生長；通過描述兩個(gè)力產(chǎn)生過程的動力學(xué)，得到關(guān)于核體突出和環(huán)收縮的控制方程。經(jīng)過討論經(jīng)穩(wěn)定性分析后生成的相圖（圖1C），表明了振蕩生長需要聚合驅(qū)動的突起和肌球蛋白收縮以相似的速率發(fā)生。

圖1. 單個(gè)足體振蕩生長的化學(xué)力學(xué)模型

  研究團(tuán)隊(duì)使用LifeAct-RFP和 vinculin-GFP 轉(zhuǎn)染人類DC，通過使用針對兩個(gè)力產(chǎn)生過程和力學(xué)敏感Rho-ROCK途徑的藥物處理擾動足體系統(tǒng)來驗(yàn)證模型�；谙鄨D預(yù)測（圖1B）：各擾動都會導(dǎo)致足體非振蕩行為。分別對應(yīng) cytochalasin D, blebbistatin和Y27632 處理DC實(shí)驗(yàn)組。通過提取對照組和藥物處理組的LifeAct-RFP強(qiáng)度軌跡，并評估振蕩幅度比。降低的比率表明在藥物治療后振蕩受到抑制，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了模型預(yù)測（圖1C箭頭）。

圖2. 模型預(yù)測藥物治療對足體振蕩的影響

  接下來，研究團(tuán)隊(duì)在單個(gè)足體振蕩生長的化學(xué)力學(xué)模型基礎(chǔ)上，通過考慮肌動蛋白單體在簇內(nèi)的擴(kuò)散，開發(fā)了簇中足體動態(tài)的化學(xué)力學(xué)模型。研究團(tuán)隊(duì)通過該模型離散和連續(xù)介質(zhì)成功復(fù)刻了實(shí)驗(yàn)上觀察到的徑向波（圖3A-C）和隨機(jī)波（圖4D-E），模型也揭示了單個(gè)足體的振蕩生長導(dǎo)致G-actin的局部釋放或消耗，進(jìn)而導(dǎo)致G-actin的擴(kuò)散并驅(qū)動簇中足體之間的波狀協(xié)調(diào)（圖3）。并稱該波狀動態(tài)模式為力學(xué)化學(xué)擴(kuò)散波。

圖3. 足體簇徑向波形成的機(jī)制

  為進(jìn)一步驗(yàn)證研究所有理論預(yù)測，研究團(tuán)隊(duì)通過使用熒光顯微鏡、圖像分析和時(shí)空圖像相關(guān)光譜技術(shù)（STICS）在原代人類DC中實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證這些預(yù)測，以表征化學(xué)力學(xué)波的波長、周期和速度（圖4 F-G）。此外，模型預(yù)測了先前在較硬的基底上觀察到的增強(qiáng)化學(xué)力學(xué)擴(kuò)散波。通過不同的藥物處理和微環(huán)境剛度對化學(xué)力學(xué)波的影響實(shí)驗(yàn)，理論預(yù)測得到了驗(yàn)證（圖5）。

圖4. 模型定量預(yù)測隨機(jī)波的波長和周期

圖5. 模型預(yù)測藥物處理的抑制作用以及基底剛度對波傳播的影響

  綜上，本研究通過開發(fā)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證化學(xué)力學(xué)模型，系統(tǒng)地說明了單個(gè)足體的垂直動態(tài)如何同步以在免疫細(xì)胞的足體簇中形成波狀動態(tài)，以及簇中的足體如何集體探測來自環(huán)境的力學(xué)線索。通過預(yù)測不同環(huán)境條件下的足體動態(tài)，本研究建立的化學(xué)力學(xué)模型可用于更好地預(yù)測DC在各種治療環(huán)境中遷移和探測微環(huán)境的能力。

  中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代力學(xué)系公澤教授為該文章的第一作者，荷蘭Radboud大學(xué)的Koen van den Dries和Alessandra Cambi 教授，以及加拿大麥吉爾大學(xué)的Rodrigo A. Migueles-Ramírez和Paul W. Wiseman教授為文章的共同作者，美國賓夕法尼亞大學(xué)Vivek B. Shenoy為文章的通訊作者。

第一作者簡介

  公澤，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代力學(xué)系特任教授、博士生導(dǎo)師，國家級海外青年人才項(xiàng)目獲得者。2013年于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，2017年于香港大學(xué)機(jī)械工程系獲得博士學(xué)位，隨后在美國賓夕法尼亞大學(xué)Vivek B. Shenoy教授課題組進(jìn)行博士后研究，于2022年入職中科大近代力學(xué)系。主要從事力學(xué)生物學(xué)和細(xì)胞力學(xué)方面問題研究，研究內(nèi)容包括：材料非線性對細(xì)胞行為影響、細(xì)胞動態(tài)行為表征和建模、生物力學(xué)與疾病之間的相關(guān)性等力學(xué)與生物、材料、物理多學(xué)科交叉領(lǐng)域問題。研究成果已發(fā)表在PNAS、Cell Rep.、Nat. Commun.、Nat. Mater.、Biophys. J.、EML等，相關(guān)論文成果也被Science Daily、F1000Prime、香港大學(xué)官網(wǎng)等國內(nèi)外媒體報(bào)道。

  課題組歡迎不同背景（力學(xué)、生物、生物工程、物理、材料等）優(yōu)秀本科生研究生申請加入團(tuán)隊(duì)！同時(shí)課題組也招聘研究助理及博士后。課題組主頁：https://faculty.ustc.edu.cn/gongze

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38598-z