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西安交大郭保林教授團隊 Nat. Protoc.：在用于組織修復的物理動態雙網絡水凝膠制備方法上取得新進展

2023-12-03 來源：高分子科技

傷口愈合是一個復雜的動態過程，多種因素都會引起愈合過程的中斷并形成慢性傷口，因此要求理想的傷口敷料具有合適的機械性能、自愈性能、粘合能力、抗菌特性以及按需移除等多種特性。而過去十年中報道的功能單一的水凝膠敷料難以滿足復雜交錯的愈合需求。2017年，西安交通大學郭保林教授團隊提出了同時具備多種可調功能的智能水凝膠概念，并基于前期經驗制備了一系列單網絡多功能水凝膠傷口敷料。但單網絡水凝膠的機械強度不足以應對具有復雜運動需求的傷口，因此開發具有更高機械韌性的水凝膠敷料是傷口敷料發展的重要研究方向。

受龔劍萍等人報道的雙網絡水凝膠策略的啟發，郭保林教授團隊設計并開發了一種物理動態雙網絡水凝膠的通用制備方法，克服了單網絡水凝膠機械強度不足的缺點，并拓展了其作為傷口愈合敷料、生物粘合劑和止血劑的具體應用。此外，還提供了一些具體的表征方法來驗證物理動態雙網絡水凝膠在各種應用類型中所需具備的性能。上述工作以“Physical dynamic double-network hydrogels as dressings to facilitate tissue repair”為題，在自然旗下子刊《Nature Protocols》上發表。文章通訊作者為西安交通大學郭保林教授。

本文亮點

1.該文章將脲基嘧啶酮的多重氫鍵與Fe³⁺和鄰苯二酚之間的金屬配位相互作用結合，利用兩種物理相互作用開發了具有較高機械強度和動態性能的雙網絡交聯快速自愈水凝膠的制備新方法。

2.物理動態雙網絡水凝膠具有快速的自愈特性、高機械強度，并且可以根據溫度、pH值和近紅外光照等條件進行調節，實現按需移除。當用作敷料時，水凝膠可促進體內組織修復。

文章介紹了物理雙網絡水凝膠的逐步合成，其中脲基嘧啶酮改性明膠（GTU）的氫鍵、Fe³⁺與聚（甘油癸二酸酯）-共-聚乙二醇-共聚-鄰苯二酚（PEGSD）之間的配位反應為水凝膠提供了自愈合、pH響應、組織粘附、抗氧化、光熱和抗菌特性，并且可以實現按需移除。然后解釋了如何對用作傷口敷料的水凝膠進行物理、化學和生物學表征，還概述了如何在體內使用雙網絡水凝膠作為傷口敷料或止血劑。該雙網絡水凝膠也具有應用于其他多種應用的潛力，例如組織工程支架、細胞/藥物輸送系統或用于監測生理和病理參數的柔性可穿戴設備等。

Ⅰ 物理動態雙網絡水凝膠的理化性質

通過對PEGSD及GTU聚合物進行了核磁共振氫譜、紅外光譜及紫外可見光譜的表征，證明聚合物的成功合成（圖2）。物理動態雙網絡水凝膠具有良好的壓縮和拉伸性能，并呈現出由不同交聯密度導致的孔隙率以及溶脹行為的不同（圖3）。

圖1. PEGSD/GTU水凝膠制備示意圖。a,b, PEGSD預聚物的合成。c, UPy-HDI的合成。d, GTU的合成。e, PEGSD/GTU水凝膠的制備，以及水凝膠網絡中物理雙動態交聯示意圖。

圖2. 物理雙網絡水凝膠的性質。a, PEGSD2/GTU5.0水凝膠圖片。b, PEGSD2/GTU5.0水凝膠的壓縮狀態。c, PEGSD2/GTU5.0水凝膠的拉伸狀態。d, PEGSD2、PEGSD2/GT、PEGSD3/GTU2.5、PEGSD2/GTU5.0、PEGSD2/GTU7.5水凝膠溶脹前后的SEM圖像，比例尺，300μm。e, 不同水凝膠在PBS中達到溶脹平衡時的溶脹率。f，通過16G針頭注射PEGSD2/GTU5.0水凝膠的圖像。g，“XJTU”紋理，由16G針頭注射的水凝膠書寫。

物理動態雙網絡水凝膠的可注射和自愈合行為有利于對傷口形狀以及復雜運動的適應，且在外力破壞的情況下可延長其使用壽命。由于凝膠的兩種物理動態網絡都能在水凝膠變形過程中參與能量耗散，并通過可逆鍵“締合-解離”機制實現良好的宏觀和微觀自愈合性能（圖3）。

圖3. PEGSD2/GTU5.0水凝膠的自愈合行為。a, 將PEGSD2/GTU5.0水凝膠在室溫下切割并愈合在一起，愈合后的水凝膠具有良好的粘附性能和機械強度，可承受6g的離心管。b, PEGSD2/GUT5.0水凝膠的熱觸發愈合行為。在37℃下，水凝膠在12分鐘內愈合。c, 近紅外照射觸發的水凝膠愈合行為，在45s內愈合。d，水凝膠在37℃下的儲存模量和損失模量。e, 水凝膠在流變性能溫度掃描試驗中的儲存模量和損失模量。f, PEGSD2/GUT5.0水凝膠在應變振幅掃描下(0.1% - 1000%)的儲存模量和損失模量。g, PEGSD2/GTU5.0水凝膠的連續階躍應變測試結果。高應變為250%，低應變為1%。比例尺，1厘米。

Ⅱ 物理動態雙網絡水凝膠的光熱抗菌性能評估

抗菌特性對組織的修復至關重要。由于鄰苯二酚與Fe3?的配位作用，該凝膠表現出良好的光熱抗菌特性（圖5）。

圖4. 水凝膠光熱抗菌結果。a, 光強為1.4 W/cm²時水凝膠和水凝膠前驅體共聚物溶液的溫度變化。b, 光強為0.6、1.4和2.3 W/cm²時PEGSD2/GTU5.0的?T-NIR輻照時間曲線。c, 10wt%的明膠溶液、10wt% GTU5.0溶液、15wt% PEGSD2溶液、PEGSD2水凝膠、PEGSD2/GT水凝膠和PEGSD2/GTU5.0水凝膠在光強度為1.4 W/cm²的近紅外照射10分鐘后的熱量圖(i-vi)和PEGSD2/GTU5.0水凝膠在光強度為0.6 W/cm²(vii)和2.3 W/cm²(viii)的熱量圖。d, e, PEGSD2/GTU5.0和PBS組暴露于近紅外光照(1.4 W/cm²)不同時間后對大腸桿菌(d)和金黃色葡萄球菌(e)的殺菌效果-照射時間曲線。f, PEGSD2/GTU5.0(ii和iv)和PBS(i和iii)組分別暴露在近紅外光照射(1.4 W/cm²)下0、1、3、5和10分鐘后存活的大腸桿菌(i和ii)和金黃色葡萄球菌(iii和iv)的照片。

Ⅲ 物理動態雙網絡水凝膠用作傷口敷料的潛力

物理動態雙網絡水凝膠良好的粘附特性可以更好地密封傷口（圖5a, b），而其在近紅外光熱和pH響應下展現出的可移除特性有利于水凝膠敷料的按需無創及無痛移除（圖5c, d）。良好的抗氧化性能（圖5a, b）及細胞相容性（圖7c）更加有利于傷口的愈合進程。

圖5. 水凝膠的抗氧化和按需移除。a, 不同濃度水凝膠對穩定自由基DPPH?的清除效率。**P<0.01，***P<0.001。b, 空白、156μg/mL GTU5.0和濃度為39到156 μg/mL的水凝膠分散液的DPPH?紫外可見光譜。c, 近紅外光照射下PEGSD2/ GTU5.0水凝膠的凝膠-溶膠轉變。d, PEGSD2/GTU5.0水凝膠在37°C和45°C的2%醋酸溶液中浸泡1 min、5 min、10 min、15 min、20 min和30 min的照片。