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清華大學張明君教授和徐靜副教授團隊 Sci. Adv.：腸驅動仿生微針機器人用于生物類藥物無痛口服遞送

2024-01-11 來源：高分子科技

近年來，多肽、蛋白質和核酸等生物大分子藥物在重大疾病的治療中發揮著越來越重要的作用。但該類藥物在胃腸道內存在易降解、吸收率低等問題，目前主要依賴于傳統的注射給藥方式，在使用便捷性、患者依從性和感染防控等方面存在諸多問題，廣泛的口服用藥社會需求難以滿足。

胃腸壁微針給藥裝置是近幾年來提出的一種極具潛力的口服藥物遞送裝置。通過驅動載藥微針刺入胃腸壁，藥物能夠有效地突破黏液層和上皮細胞，直接遞送到胃腸壁組織中并通過毛細血管吸收，因此能夠有效遞送藥物并具有通用性。但是，現有研究主要依賴彈簧、氣球或外部磁場作為微針驅動單元，在給藥成功率、材料安全性和病人依從性上等方面仍面臨眾多挑戰。因此，開發一種新型口服給藥裝置具有重要意義。

近期，清華大學醫學院張明君教授和機械系徐靜副教授團隊受到刺豚膨脹啟發，聯合開發了一種利用腸蠕動來驅動微針刺入腸壁的無痛可降解給藥機器人。在小型巴馬豬上進行的動物實驗表明，該機器人遞送胰島素的生物利用度達到23.6%，生物安全性良好。相關工作以“Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots”為題發表在Science Advances上。微針機器人的設計思想得到了刺豚遇險時吸水脹大和尖刺豎立這一生物防御現象的啟發，在進入腸道后吸收腸液快速脹大，并將載藥微針對準腸壁，在持續的腸蠕動過程中利用腸道擠壓力刺入腸壁的毛細血管網絡，實現藥物遞送。該機器人整體由聚乙二醇二丙烯酸酯/聚乙二醇（PEGDA/PEG）載藥微針、聚乙烯醇/聚丙烯酰胺（PVA/PAAm）可拉伸薄膜，以及羧甲基纖維素鈉（SCMC）高吸水性凝膠組成。載藥微針與可拉伸薄膜可通過PEGDA和PAAm之間的光交聯反應連接，微針機器人的膨脹表現可通過改變可拉伸薄膜模量和吸水凝膠填充量靈活調整。

圖1 腸蠕動驅動的刺豚啟發的用于口服遞送生物藥物的微針機器人

為保證載藥微針在受到腸蠕動擠壓時能夠刺入腸壁，作者首先構建了與微針給藥機器人尺寸和模量相近的測壓膠囊，并以巴馬小型豬為動物實驗模型，在多組動物上測量獲取了腸蠕動的頻率、幅度和收縮舒張周期等多方面信息。其次，通過優化微針機器人膨脹前后的尺寸，使其既能放入腸溶膠囊，又能在膨脹后獲取足夠的腸蠕動壓力驅動微針刺入腸壁（圖2）。為提高給藥效果，作者進一步將載藥微針設計成雙層倒刺結構，使其在腸道舒張時脫離微針機器人，貼附于腸壁中實現持續給藥（圖3）。

圖2 腸道測壓及微針穿刺實驗

圖3 倒刺微針設計及實驗

在巴馬小型豬上進行的實驗表明，使用本研究提出的倒刺微針機器人遞送胰島素，其生物利用度達到皮下注射的23.6%，遞送效果是直接口服的37.7倍，t-檢驗顯示具有顯著性差異（n=5，p<0.01）。這些結果顯示了腸驅動微針機器人遞送胰島素的有效性。連續的胃腸道造影觀察結果顯示微針機器人到達腸道后可在1-2天內完全排出體外。在實驗過程及后續監測中，沒有發現長期滯留、腸梗阻、進食行為改變等現象，這說明腸驅動微針機器人具有良好的生物安全性。上述研究成果將為生物類藥物的口服遞送提供通用性平臺，為巨大的口服用藥需求提供全新的給藥方式。（圖4）

圖4 微針機器人的有效性和安全性驗證

清華大學醫學院張明君教授和機械工程系徐靜副教授為該論文的共同通訊作者，醫學院博士研究生高喜澤和機械系博士研究生李家聰為共同第一作者。本研究受到國家自然科學基金等項目的資助。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7067

下載：Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots

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（責任編輯：xu）

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