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華理劉昌勝院士/屈雪教授、北大口腔張學(xué)慧教授AS：膠原蛋白的可編程電組裝構(gòu)建具有特定理化信號(hào)的多孔Janus薄膜-用于牙周炎治療

2024-02-01 來(lái)源：高分子科技

關(guān)鍵詞：膠原蛋白精確可調(diào) 多孔結(jié)構(gòu) 膠原薄膜牙周炎

牙周炎是一種慢性炎癥性疾病，高發(fā)于老齡人群。牙周組織持續(xù)發(fā)炎會(huì)導(dǎo)致支撐結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞，包括牙槽骨（AB）、牙周膜和牙骨質(zhì)，最終導(dǎo)致牙齒脫落。主要治療目標(biāo)包括減輕炎癥和促進(jìn)功能性牙周組織的再生，其中AB重建是這一過(guò)程的關(guān)鍵步驟。在臨床實(shí)踐中，引導(dǎo)骨再生技術(shù)是重建AB的有效方法，涉及利用引導(dǎo)骨再生（GBR）膜以阻止牙齦結(jié)締組織的快速生長(zhǎng)并阻止其侵入骨缺損。目前現(xiàn)有的GBR膜在牙周炎的治療中缺乏主動(dòng)免疫調(diào)節(jié)和足夠的成骨能力，導(dǎo)致治療效果不理想。開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單、快速和可編程的制造方法來(lái)構(gòu)建含有特定生物活性成分和微結(jié)構(gòu)的先進(jìn)GBR薄膜仍然面臨挑戰(zhàn)。

近期，華東理工劉昌勝院士/屈雪教授聯(lián)合北大口腔張學(xué)慧教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種鹽效應(yīng)調(diào)控的膠原蛋白電組裝技術(shù)，能夠便捷、高效構(gòu)建出具有精確可調(diào)的多孔結(jié)構(gòu)（即孔隙率和孔徑）的膠原薄膜。特別是，諸如抗炎藥物雙氯芬酸鈉（DS）之類(lèi)的生物活性鹽類(lèi)也可以調(diào)節(jié)多孔結(jié)構(gòu)，并同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物的負(fù)載及緩釋。在預(yù)編程條件下進(jìn)行順序電組裝，能夠制造出載DS的致密-多孔Janus復(fù)合膜。含有DS的多孔層通過(guò)其多孔形態(tài)和釋放的DS提供雙重理化信號(hào)，協(xié)同抑制炎癥并促進(jìn)成骨。致密層引導(dǎo)纖維組織定向生長(zhǎng)，防止其侵入骨缺損區(qū)域中。總體而言，這項(xiàng)研究證明了利用電化學(xué)沉積技術(shù)進(jìn)行膠原蛋白可編程組裝的巨大潛力，可實(shí)現(xiàn)功能定制以適應(yīng)再生醫(yī)學(xué)的特定需求。具體成果以 “Programmable Electro-Assembly of Collagen: Constructing Porous Janus Films with Customized Dual Signals for Immunomodulation and Tissue Regeneration in Periodontitis Treatment”發(fā)表在《Advanced Science》上。

【材料設(shè)計(jì)思路、制備及應(yīng)用】

電組裝是一種新興的增材制造技術(shù)，它利用施加的電信號(hào)（通常 <5 V）來(lái)引導(dǎo)生物聚合物在電極表面或其附近組裝。電組裝的主要優(yōu)勢(shì)包括其簡(jiǎn)便性、快速性（通常在幾分鐘內(nèi)完成）、無(wú)需額外試劑，以及可以精確調(diào)控組裝材料的微觀結(jié)構(gòu)特征。在先前的研究中，他們通過(guò)電信號(hào)控制生物大分子在電極表面形成薄膜，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)這些組件的微觀結(jié)構(gòu)和宏觀形態(tài)的精確構(gòu)筑。這種精細(xì)的分層超分子結(jié)構(gòu)，源于帶電大分子對(duì)電信號(hào)產(chǎn)生的靜電場(chǎng)響應(yīng)，以及電化學(xué)反應(yīng)在局部區(qū)域產(chǎn)生的高pH值環(huán)境下，分子間相互作用的精細(xì)調(diào)控。此外，離子的靜電屏蔽作用顯著改變了帶電聚合物對(duì)靜電場(chǎng)的響應(yīng)，從而影響了聚合物鏈間的相互作用、聚合物的動(dòng)力學(xué)組裝過(guò)程以及聚合物組織的pH依賴(lài)性平衡。在這項(xiàng)研究中，他們將電組裝技術(shù)應(yīng)用于膠原蛋白，以制造具有精確多孔拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的膠原蛋白薄膜，包括特定的孔隙率、孔徑和孔分布。該方法使用具有抗炎特性的離子藥物DS提供靜電屏蔽效應(yīng)，不僅可以調(diào)節(jié)膠原薄膜的多孔結(jié)構(gòu)，而且可以被膜負(fù)載及緩釋。此外，他們證明了在預(yù)設(shè)的DS環(huán)境條件下，通過(guò)順序電組裝技術(shù)可以構(gòu)建具有致密/多孔不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的Janus多孔薄膜，為牙周炎治療提供了一種材料手段。這種Janus薄膜具有雙重功能：(i) 其致密層可作為引導(dǎo)結(jié)締組織成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的平臺(tái)，并防止其侵入骨缺損區(qū)；(ii) 其多孔層通過(guò)獨(dú)特的多孔拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和DS持續(xù)釋放的“分子信號(hào)”，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性，能抑制巨噬細(xì)胞的M1表型，并在炎癥條件下促進(jìn)M2表型的形成，間接促進(jìn)牙周炎中成骨細(xì)胞的再生，如圖1所示。

圖1. (a) 說(shuō)明可溶性鹽如何調(diào)節(jié)膠原蛋白的電組裝及其潛在機(jī)制。可溶性鹽解離的陰離子通過(guò)靜電相互作用屏蔽溶液中膠原蛋白的正電荷，導(dǎo)致膠原蛋白分子在外加電場(chǎng)下緩慢遷移到陰極，然后在陰極處組裝成松散組織（即高含水量）的水凝膠網(wǎng)絡(luò)。陰極表面由于陰極反應(yīng)產(chǎn)生局部高pH值。 (b) 使用具有預(yù)編程離子環(huán)境（即鹽種類(lèi)、濃度）的溶液對(duì)膠原蛋白進(jìn)行連續(xù)兩步電組裝，允許定制具有特定多孔微結(jié)構(gòu)（即孔隙率和孔徑）的基于膠原蛋白的 Janus 多孔膜和生物活性鹽組合物(即抗炎藥，DS）賦予炎癥調(diào)節(jié)的生物功能。 (c) Janus膜的特定微結(jié)構(gòu)和抗炎成分的耦合可以提供不對(duì)稱(chēng)的細(xì)胞反應(yīng)（防止成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，但促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)和分化）和免疫調(diào)節(jié)功能，從而抑制炎癥并促進(jìn)牙周組織再生。

圖2. 離子靜電屏蔽效應(yīng)對(duì)膠原蛋白電組裝和多孔形成的影響。(a) 在不存在和存在可溶性NaCl的情況下膠原蛋白電組裝的圖示。(b) 在沒(méi)有NaCl的環(huán)境下電組裝的膠原膜（指定為“E-Col”）薄且堅(jiān)固，而在NaCl存在下電組裝的膜（指定為“E-Col/Cl^- ”）更厚更軟（注：電組裝條件為6.67 mA/cm²，1000 s）。(c) SEM圖像顯示，薄膜的孔隙率隨著電解液中可溶性Cl^-濃度的增加而增加。(d) 用不同濃度的Cl^-制備的薄膜的表面孔徑分布直方圖。(n= 100) (e) 溶解的膠原蛋白分子在不同濃度的Cl^-、SO₄^2?和Cit^3?環(huán)境下的zeta電位，表明膠原蛋白分子的電荷隨著可溶性鹽濃度的增加而逐漸減小。(n= 3) (f)在不同濃度的鹽存在下膠原膜生長(zhǎng)速率的定量測(cè)定。(n= 5)。(g)添加高陰離子價(jià)鹽可以在冷凍干燥后對(duì)電組裝膠原蛋白膜的孔徑和孔隙率進(jìn)行更廣泛的調(diào)節(jié)。

圖3. 不同薄膜的體外抗炎功能。(a) 在 E-Janus Col/DS的多孔表面（可緩釋DS）上培養(yǎng)被LPS激活的巨噬細(xì)胞（即RAW264.7）的圖示。(b) TCP（即空白組）、E-Janus Col/DS的多孔表面、E-Col/Cl^-的多孔表面、E-Col的致密無(wú)孔表面上孵育的巨噬細(xì)胞的 CD 86 +（M1標(biāo)記）和 CD206 +（M2 標(biāo)記）流式結(jié)果。(c)不同組中RAW 264.7的M1和M2極化的定量百分比（n= 4）。(d) 在薄膜表面培養(yǎng)24小時(shí)后，RAW264.7的促炎和抗炎相關(guān)基因表達(dá)。這表明E-Janus Col/DS薄膜的多孔表面結(jié)構(gòu)協(xié)同緩釋的DS對(duì)炎癥降低的效果最為明顯(n= 4)。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p <0.001。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用單因素方差分析進(jìn)行比較。

圖4. 不同組薄膜治療牙周炎的體內(nèi)評(píng)價(jià)。（“Blank”為無(wú)膜植入組，“E-Janus Col/DS”為具有致密/多孔不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)且可緩釋DS的膠原膜，“E-Janus Col/Cl^-”為具有致密/多孔不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的膠原膜，“E-Col”為致密無(wú)孔的膠原膜，“BioGide”為臨床常商業(yè)膠原膜）(a) 示意圖說(shuō)明了大鼠牙周炎的誘導(dǎo)和膜植入手術(shù)過(guò)程。(b) 術(shù)后4周和8周牙周組織中相應(yīng)促炎基因（IL 1β、IL 6和IFN γ）的相對(duì)mRNA表達(dá)水平。(c) 植入不同薄膜材料后4周和8周時(shí)大鼠上頜骨的顯微CT圖像。所有標(biāo)本均進(jìn)行歸一化，并校準(zhǔn) Micro-CT 圖像以進(jìn)行定量比較，并用紅色虛線標(biāo)記牙槽骨嵴 (ABC) 和牙骨質(zhì)接合處 (CEJ) 之間的距離。d) 通過(guò)在術(shù)后 4 周和 8 周后使用 3D 重建體積測(cè)量ABC和CEJ之間的距離以及骨礦物質(zhì)密度來(lái)定量確定AB的恢復(fù)。(n = 4）。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p <0.001。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用單因素方差分析進(jìn)行比較。

圖5. 不同薄膜植入牙周缺損后的組織學(xué)切片免疫熒光染色。(a) OCN(紅色，成骨細(xì)胞標(biāo)記)、CD86(黃色，M1巨噬細(xì)胞標(biāo)記)、CD206(綠色，M2巨噬細(xì)胞標(biāo)記)的代表性免疫熒光染色圖像。(b)不同材料植入牙周組織4周和8周后陽(yáng)性染色細(xì)胞的半定量。(n=12)，每個(gè)隊(duì)列中有3個(gè)區(qū)域，4個(gè)切片重復(fù)。***p < 0.001。所有數(shù)據(jù)均以mean±SD表示。采用單因素方差分析進(jìn)行比較。

本研究突出了利用靜電屏蔽效應(yīng)對(duì)生物聚合物進(jìn)行電組裝，進(jìn)而精確控制其生物功能的巨大潛力。電加工技術(shù)通過(guò)方便的電信號(hào)輸入和溫和、可定制的水性反應(yīng)系統(tǒng)，為創(chuàng)制新型生物材料提供了一種簡(jiǎn)潔、快速且高度定制化的方法。重要的是，這種方法為提升傳統(tǒng)生物基材料如膠原蛋白的功能提供了新的視角，從而為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中先進(jìn)材料的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新的路徑。

論文的第一作者為華東理工大學(xué)“國(guó)家博新計(jì)劃”獲得者雷淼博士后，碩士研究生萬(wàn)浩然，北大口腔宋佳博士和盧妍惠博士為論文共同第一作者。論文第一單位為華東理工大學(xué)。該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目，上海市揚(yáng)帆計(jì)劃及中國(guó)博士后科學(xué)基金會(huì)等項(xiàng)目的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202305756

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（責(zé)任編輯：xu）

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