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  前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤。該疾病在早期具有一定的隱匿性，而中晚期時65%~75%的患者會出現骨轉移，引發脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥等骨相關事件，導致死亡率升高。化療是中晚期前列腺癌治療的重要手段。多烯紫杉醇（DTX）作為前列腺癌的標準化療藥物，能在G2/M階段阻斷癌細胞周期，抑制細胞生長和分裂，從而減緩癌癥的快速進展。然而，化療藥物常常存在耐藥性、生物利用度低、毒副作用嚴重等缺點。此外，單一化療往往難以徹底根治前列腺癌，中晚期患者還面臨較高的骨轉移風險。

  近年來，核因子κB受體激活劑（RANK）/RANK配體（RANKL）信號通路已被確認在包括前列腺癌在內的許多癌癥類型的骨轉移中起重要作用。RANKL通常在成骨細胞和破骨細胞中高表達，可激活癌細胞表面的RANK受體，誘導癌細胞向骨骼轉移。因此，下調癌細胞表面RANK的表達有望緩解前列腺癌骨轉移問題。

  近期，東華大學曹雪雁副研究員/史向陽教授團隊報道了一種藥物和基因共遞送的仿生聚吡咯殼聚糖納米凝膠，用于轉移性前列腺癌的治療。研究團隊將殼聚糖和吡咯絡合得到修飾聚吡咯的殼聚糖納米凝膠（CH-PPy NGs），再將DTX封裝到凝膠內部，利用靜電作用將小干擾RNA（siRANK）吸附到凝膠表面，最后在材料表面包覆PC-3前列腺癌細胞膜，得到細胞膜仿生的載藥納米凝膠（CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM）（如圖1所示）。該復合納米凝膠不僅能夠同步遞送化療藥物DTX和siRANK，實現前列腺癌模型的靶向化療，還能夠沉默RNAK的表達干預RANK/RANKL信號通路，抑制前列腺癌細胞的骨轉移。

  材料表征結果表明，制備的仿生納米水凝膠為球形，具有良好的膠體穩定性、血液相容性和pH敏感的藥物緩釋性能（圖2）。體外實驗結果顯示，CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM具有細胞膜介導的同源靶向特異性和聚吡咯介導的增強腫瘤滲透性能，能將藥物和基因高效遞送到PC-3細胞中，實現細胞周期阻滯、誘導癌細胞凋亡和RANK mRNA沉默（圖3-4）。體內動物實驗結果表明，CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM能靶向聚集在PC-3腫瘤部位，顯示出良好的抗腫瘤效果，并且通過阻斷RNAK/RANKL信號通路抑制腫瘤細胞向骨組織轉移（圖5-6）。

圖6 A）基于μCT掃描的不同治療組腿骨切片的三維重建骨結構圖像，標尺為1 mm，不同組別PC-3腫瘤裸鼠治療10天后骨切片的Trap和Safranine O-Fast Green染色，標尺分別為500 μm和200 μm；B）治療10天后不同組別PC-3腫瘤裸鼠骨切片的H&E、Ki67和RANK染色。標尺為 100 μm；C）不同實驗組治療后的骨礦物質密度；D）不同實驗組治療后的骨表面密度；E）PC-3腫瘤裸鼠在靜脈注射CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM和CH-PPy NGs/DTX/siRANK后不同時間點的體內熒光圖像；F)注射CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM和CH-PPy NGs/DTX/siRANK后96 h的主要器官和腫瘤熒光比例；（G）主要器官和腫瘤的活體熒光圖像

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202400114