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青大胡浩、于冰/北化徐福建團隊 Biomaterials：負載多聚脫氧核糖核苷酸納米載體的近紅外響應水凝膠用于增強慢性傷口愈合

2024-09-04 來源：高分子科技

傷口愈合是一個復雜而有序的動態(tài)調節(jié)過程，涉及一系列細胞、細胞因子以及細胞外基質等在時間和空間上有序的相互作用。然而，慢性傷口，如糖尿病傷口，愈合過程存在多種不利的誘發(fā)因素，這使得糖尿病傷口很難像正常創(chuàng)面愈合過程一樣及時、有規(guī)律的愈合。多脫氧核糖核苷酸（PDRN）作為一種生物活性分子，已被證明對血管生成、膠原蛋白合成和成纖維細胞活性有積極影響，這為糖尿病傷口的治療帶來了新的希望。采用納米藥物遞送系統(tǒng)可提高核酸類藥物穩(wěn)定性和生物利用度。因此，設計一種針對慢性傷口修復的智能控釋水凝膠敷料，提高PDRN胞吞效率與治療效果是一項具有重要意義的工作。

近期，北京化工大學徐福建教授團隊和青島大學于冰教授/胡浩副教授團隊在Biomaterials期刊上發(fā)表了一篇題為An NIR-responsive hydrogel loaded with polydeoxyribonucleotide nano-vectors for enhanced chronic wound healing的研究。作為一種類生長因子的生物活性分子，PDRN天然存在于人類胎盤中，是細胞內生成DNA的原料之一，具有天然的生物相容性。PDRN已被證明在傷口愈合、疤痕修復、關節(jié)損傷等方面發(fā)揮強大的抗炎修復功效，并對血管新生、膠原合成、成纖維細胞及成骨細胞的細胞活性產生積極的促進作用。如圖1所示，研究團隊設計了一種近紅外光（NIR）響應控釋核酸載體的納米復合水凝膠（稱為PCNPs@NIR-gel）。作者首先制備了含有雙鍵的季銨化殼聚糖（QWCSG），并通過共聚與聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）形成交聯網絡。二硫化鉬納米片（MoS₂ NSs）和核酸載體（PCNPs）同時封裝在水凝膠基質中。MoS₂NSs與過氧化二硫酸鉀（KPS）形成氧化還原系統(tǒng)，在溫和的條件下引發(fā)自由基聚合，并固化在水凝膠基質中作為交聯位點。MoS₂NSs可以通過NIR光熱轉換提高水凝膠的溫度，從而觸發(fā)水凝膠的體積收縮并實現NIR介導的PCNPs釋放。同時，季銨化殼聚糖賦予了水凝膠抗菌特性。水凝膠敷料引入的局部溫度升高也會加強抗菌效果。利用糖尿病小鼠全層皮膚缺損模型，驗證了PCNPs@NIR-gel對促進創(chuàng)面愈合、促進血管生成、減緩炎癥反應、引導組織再生的作用。該納米復合水凝膠整合了生物力學性能和生物化學活性，是促進慢性糖尿病傷口愈合的優(yōu)秀候選材料。

圖1 納米復合水凝膠的制備及應用示意圖

由于促炎因子的調節(jié)不平衡、細胞增殖受阻和生長因子的異常調節(jié)，慢性糖尿病傷口很難像正常傷口愈合那樣有組織和及時地愈合。研究作者們以NIH 3T3細胞為模型，驗證了在體外近紅外光的作用下，納米復合水凝膠對細胞內VEGF蛋白表達、對細胞增殖和遷移的促進效果，證明了該復合水凝膠作為傷口敷料中核酸類藥物的有效性（圖2）。PDRN的抗炎作用與巨噬細胞的表型調節(jié)有關，研究作者通過免疫熒光染色觀察，發(fā)現PDRN可以增強M2活化和減輕炎癥。

圖2 水凝膠促愈合和抗炎作用的體外評價

為了評估PCNPs@NIR-gel對慢性糖尿病傷口的愈合效果，研究作者使用糖尿病小鼠建立了全層皮膚缺損模型（圖3）。聯合實驗組（NO.4）的創(chuàng)面愈合效果最明顯，說明其實現了NIR介導的PCNPs給藥。PDRN的釋放加速了創(chuàng)面愈合過程。

圖3 納米復合水凝膠對糖尿病創(chuàng)面的影響

為了研究PDRN加速傷口愈合的機制，作者收集了PCNPs處理的傷口組織進行基因轉錄分析。PI3K-Akt信號通路是一種細胞內信號轉導通路，可響應細胞外信號，促進細胞增殖、生長和血管生成。cAMP通路的激活抑制促炎細胞因子的產生并增強白細胞募集，從而有效終止炎癥過程。作者認為PDRN可以通過調節(jié)PI3K-Akt信號通路和cAMP信號通路促進傷口修復（圖4）。

圖4 轉錄組多維度綜合分析圖

本研究中，作者利用MoS₂ NSs的光熱轉換效應，實現了對復合凝膠敷料中PCNPs時間和空間上的精確控制輸送，將類似于基因治療的方法應用到了傷口修復問題上。所提出的刺激響應納米復合水凝膠為慢性難治性傷口的臨床治療提供了一種新的解決方案。

上述工作得到了該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和山東省自然科學基金的支持。該論文第一作者是青島大學材料科學與工程學院碩士研究生孫琰禎和李瑤，青島大學胡浩副教授、于冰教授和北京化工大學徐福建教授為共同通訊作者。

此外，作者團隊前期也已提出系列多糖基水凝膠遞送核酸藥物用于創(chuàng)面修復（Carbohydrate Polymers 2023,300,120298; Biomaterials science 2021,9,5533），推動了多糖基水凝膠作為生物醫(yī)用材料的轉化應用，為臨床傷口修復提供了新的治療策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122789

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（責任編輯：xu）

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