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西電王忠良教授團隊 Adv. Sci.：焦亡之光 - 突破乳腺癌術后復發的新希望

2024-11-13 來源：高分子科技

乳腺癌的術后復發是影響患者長期生存的重要因素，盡管一些治療策略在預防術后復發方面顯示出潛力，但由于腫瘤細胞的凋亡抵抗和術后免疫抑制特性，取得令人滿意的抗復發效果仍然面臨巨大挑戰。

近期，西安電子科技大學生命科學技術學院王忠良教授團隊提出了一種革新的自驅動“焦亡之光”策略（如圖1所示），通過注射自催化過氧化銅納米復合水凝膠（CP@Gel），結合DNA甲基轉移酶抑制劑地西他濱（DAC），有效地誘導細胞焦亡并增強抗腫瘤免疫反應。這一新策略不僅能夠直接殺死殘余腫瘤細胞，還能通過重塑腫瘤微環境，激活抗腫瘤免疫反應來抑制三陰性乳腺癌（TNBC）術后復發，展示了基于細胞焦亡與機體免疫的雙效機制在抗乳腺癌術后復發方面的巨大潛力。這一多重治療機制的設計不僅提高了治療效能，也突破了傳統療法的局限性，為未來癌癥治療提供了新的思路和臨床應用前景。該工作以“Injectable Autocatalytic Hydrogel Triggers Pyroptosis to Stimulate Anticancer Immune Response for Preventing Postoperative Tumor Recurrence”為題發表于《Advanced Science》上（Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 28:e2408415.）。文章共同第一作者為西安電子科技大學饒志萍講師、陳壯博士后、以及西安外事學院朱鈺彤老師，中國醫科大學葉冬熳為共同通訊作者。該研究受到國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金、陜西省重點研發計劃項目等資助。

圖1 DAC+CP@Gel通過觸發焦亡和抗腫瘤免疫反應預防乳腺癌術后復發

此項工作是該團隊近期關于細胞焦亡與腫瘤治療這一研究方向的最新進展之一。腫瘤治療問題道阻且長，為此該團隊探索了多種方法破解腫瘤治療難點與痛點問題。該研究開創性地構建了一種集自催化過氧化銅納米顆粒與可注射水凝膠于一體的治療平臺CP@Gel，并將其與臨床應用的DNA甲基轉移酶抑制劑——地西他濱（DAC）進行聯合應用，旨在通過誘導細胞焦亡并激活抗腫瘤免疫，以有效抑制TNBC的生長及術后復發。該策略的核心在于細胞焦亡不僅可以直接清除對傳統凋亡途徑具有抵抗性的殘留癌細胞，“焦亡之光”還會照亮免疫之路，通過釋放腫瘤相關抗原和各種細胞因子重塑腫瘤免疫原性和免疫微環境，實現強烈的抗腫瘤免疫反應。

具體而言，CP@Gel在被注射至腫瘤部位后，其內含的自催化過氧化銅成分能夠持續釋放并催化產生活性氧（ROS），這一過程不依賴于腫瘤局部的過氧化氫水平，進而觸發細胞內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的激活。與此同時，預先給予的DAC處理有效抑制了GSDME基因的甲基化修飾，顯著提升了GSDME蛋白的表達水平。被激活的Caspase-3隨后切割GSDME，誘發劇烈的細胞焦亡現象，直接導致癌細胞死亡，并伴隨大量腫瘤相關抗原、損傷相關分子模式（DAMPs）及免疫刺激性細胞因子的釋放激活抗腫瘤免疫反應。體內實驗數據表明，采用DAC聯合CP@Gel的治療方案后，局部TNBC的復發率顯著降低，具體而言，相較于對照組，復發率顯著下降（如圖2），這一成效不僅驗證了藥物持續釋放、自催化反應與表觀遺傳修飾三者間成功整合的有效性，也彰顯了基于細胞焦亡與可注射水凝膠輔助策略在預防TNBC術后復發領域的巨大應用潛力。

圖2 DAC+CP@Gel在4T1腫瘤切除模型中有效抑制腫瘤復發

綜上所述，本研究的意義不僅在于為TNBC術后復發的治療提供了新的視角和策略，更在于其對免疫微環境的調節作用進一步拓寬了細胞死亡機制在癌癥免疫治療中的應用范疇，為開發高效、低毒的癌癥治療新方法奠定了堅實的理論基礎和實踐依據，也為實現更持久的腫瘤抑制和術后長期生存帶來了希望。

論文信息：

Rao Z, Zhu Y, Chen Z, Luo Y, Yang Z, Liu W, Qiao C, Xia Y, Yang P, Ye DM, Wang Z. Injectable Autocatalytic Hydrogel Triggers Pyroptosis to Stimulate Anticancer Immune Response for Preventing Postoperative Tumor Recurrence. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 28: e2408415. doi: 10.1002/advs.202408415. Epub ahead of print. PMID: 39465669.

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202408415

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（責任編輯：xu）

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