四川大學高會樂教授課題組 Adv. Mater.：多價納米嵌合體介導的內吞-溶酶體靶向蛋白降解用于AD治療
2024-12-20 來源：高分子科技
靶向蛋白質降解技術可以有效干擾蛋白質功能和表達，這其中，基于溶酶體途徑的靶向蛋白降解技術在近年得到迅速的發展，大體上分為自噬-溶酶體和內吞-溶酶體兩種途徑，可用于胞外蛋白、跨膜蛋白、細胞器和蛋白多聚體等的降解。跨膜蛋白的降解通常依靠內吞-溶酶體途徑完成，其重點在于提高靶標蛋白的溶酶體分選效率。除LYTAC技術里面依賴于溶酶體穿梭受體促進蛋白質向溶酶體分選的能力，受體配體之間的結合模式對于靶標蛋白結合后分選至溶酶體也是十分重要的，尤其是受體配體之間的多價結合。多價結合的特征是一個生物實體上的多個配體同時結合到另一個生物實體上的多個受體，在增加配體與受體相互作用之間的親和力和選擇性方面具備重要作用。選擇合適的配體并促進配體與受體之間的多價結合有望實現病理性膜蛋白的靶向降解。
研究表明，endoTAC具有較高密度的靶向肽，與RAGE具有最高的親和力，可更多地聚集在血腦屏障，并通過內吞作用更多更快地將RAGE分選至溶酶體內發生降解，有效降低RAGE的表達。endoTAC的降解行為能夠快速發生并具有一定的濃度依賴性。進一步，利用納米嵌合體的載藥性能，實現對辛伐他汀的精準遞送來同步升高LRP1的表達。體內外實驗結果表明，SV@endoTAC能有效降解RAGE，上調LRP1，修復血腦屏障，改善AD小鼠行為學，挽救AD病灶微環境，并表現出良好的生物安全性和生物相容性，這為靶向蛋白質降解技術在AD中的應用提出了可能。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202411061
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（責任編輯：xu）
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