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川大張興棟院士團隊王啟光/樊渝江:自潤滑雜化外泌體微凝膠通過體內靶向Foxo3基因編輯調控軟骨細胞線粒體自噬以緩解骨關節(jié)炎進展
2025-01-24  來源:高分子科技

  軟骨細胞線粒體功能障礙是骨關節(jié)炎 (OA) 的核心致病因素,但直接調控體內線粒體穩(wěn)態(tài)仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。目前,眾多研究已深入探討了線粒體自噬對 OA 病程進展的影響,凸顯出調節(jié)線粒體自噬水平對于保持 OA 軟骨細胞正常運作及功能的重要性。近期研究更是進一步證實,激活軟骨細胞內的 FoxO3 基因表達能夠有效調控線粒體穩(wěn)態(tài),這對于維護 OA 軟骨細胞的正常功能及抑制其受損和凋亡過程具有決定性作用。然而,鑒于軟骨組織缺乏血管網(wǎng)絡且細胞外基質高度密集,如何精準地靶向軟骨細胞以實現(xiàn)體內 FoxO3 基因的激活,當前仍是一項亟待解決的難題。


  四川大學生物醫(yī)學工程學院張興棟院士團隊王啟光副研究員/樊渝江教授聯(lián)合四川大學華西醫(yī)院沈彬教授團隊,在Acta Pharmaceutica Sinica B 期刊上在線發(fā)表了題為 “Nanoengineered cargo with targeted in vivo Foxo3 gene editing modulated mitophagy of chondrocytes to alleviate osteoarthritis” 的論文。該研究創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于 CRISPR/Cas9 技術的軟骨細胞靶向 FoxO3 基因編輯雜化外泌體,并將其封裝于生物多糖可注射水凝膠微球內,旨在應用于骨關節(jié)炎的治療。該新型納米復合材料不僅融合了海藻酸鈉的優(yōu)異抗氧化性能與水凝膠微球的強化潤滑效果,而且實現(xiàn)了 FoxO3 基因編輯外泌體的長期釋放,從而協(xié)同增強了對 OA 軟骨細胞的保護作用。四川大學生物醫(yī)學工程學院博士生陳曼雨和四川大學華西醫(yī)院博士后劉淵為共同第一作者,王啟光副研究員、樊渝江教授和沈彬教授為論文通訊作者。



  研究人員首先發(fā)現(xiàn)了在 OA 患者的軟骨組織和動物模型中,Foxo3 基因的表達下調與線粒體功能障礙相關。



  基于此,研究人員開發(fā)了一種名為 FoxO3-NETT@SMs 的納米工程化載體,該載體可以將 FoxO3 基因編輯工具有效地遞送到軟骨細胞中。



  在體外實驗中,FoxO3-NETT@SMs 能夠恢復 H2O2 處理的 OA 軟骨細胞的線粒體功能,抑制細胞凋亡,并促進細胞增殖、遷移和細胞外基質 (ECM) 的合成。



  在動物實驗中,FoxO3-NETT@SMs 能夠有效地減輕 OA 的發(fā)展,改善關節(jié)功能和軟骨組織結構。



  轉錄組分析和進一步的分子驗證表明,FoxO3-NETT@SMs 通過調節(jié) PINK1/Parkin 自噬信號通路來激活自噬,從而恢復線粒體動力平衡,促進軟骨基質再生和分泌,并抑制炎癥反應。



  綜上,FoxO3-NETT@SMs 有望成為一種治療 OA 的新型療法,其優(yōu)勢在于能夠直接靶向軟骨細胞,并精確調節(jié) FoxO3 基因的表達。這種方法可能比傳統(tǒng)的 OA 治療方法更有效,因為它能夠從根本上解決 OA 的發(fā)病機制。未來的研究將進一步驗證 FoxO3-NETT@SMs 的長期療效和安全性,優(yōu)化 FoxO3-NETT@SMs 的遞送系統(tǒng),以提高其在體內的穩(wěn)定性和靶向性,并探索 FoxO3-NETT@SMs 在其他疾病中的應用,例如神經(jīng)退行性疾病和肌肉萎縮癥。


  參考文獻:

  Nanoengineered cargo with targeted in vivo Foxo3 gene editing modulated mitophagy of chondrocytes to alleviate osteoarthritis

  https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.12.008 

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