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四川大學王云兵教授、胡成副研究員團隊 AHM：用全新小分子交聯劑制備的微環境調控水凝膠用于心肌梗死的分步治療

2025-03-07 來源：高分子科技

心肌梗死（MI）已成為全球心血管疾病發病率和死亡率居高不下的主要原因。這種疾病源于冠狀動脈阻塞，導致心肌缺血和缺氧。長期缺氧會導致細胞死亡和壞死。隨著梗死面積的擴大，心臟的自我修復能力不足以彌補細胞的損失，導致無序的瘢痕組織取代了有序的心肌組織。過度纖維化破壞了健康組織和梗死組織之間的電完整性和信號傳遞，導致收縮和舒張功能障礙、心律失常、左心室壁變薄、負重塑和進行性心力衰竭。常見的臨床治療方法包括藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）和心臟移植。然而，藥物和介入治療只能減緩心室重塑，并不能恢復梗死的心肌組織。由于供體稀缺和免疫排斥反應，心臟移植也受到限制。因此，新型治療策略對于提高心肌梗死（MI）治療具有重要意義。

針對以上問題，四川大學王云兵教授、胡成副研究員團隊報道了一種用全新的小分子交聯劑制備了一個多功能水凝膠遞送平臺，用于逐步治療MI。首次進行了具有精確分子結構的新型小分子苯硼酸交聯劑（（N（BA）₃））的合成和報道，并成功與多巴胺修飾的聚乙烯醇（PVA）配合使用，制備了具有梗死微環境響應性和抗氧化性的水凝膠。此外，考慮到MI 修復的多階段，水凝膠包含金絲桃苷生物活性納米顆粒（EGCG@Hyp&Arg NPs）和載有 galunisertib 的 PLGA 微球（PLGA@Gal Ms）。EGCG@Hyp&Arg NPs 迅速釋放并表現出抗炎和促血管生成作用，而從長遠來看，Gal 從 PLGA@Gal MS 中釋放以抑制心肌纖維化并改善心臟功能。體外和體內研究的結果表明，水凝膠被設計為具有抗氧化、減少炎癥、促進新血管形成和抑制纖維化的能力，從而顯著增強 MI 后的心臟功能。總體而言，這種多功能水凝膠遞送平臺作為 MI 的治療策略具有巨大的應用潛力。相關工作以“Microenvironment-regulated Hydrogels Prepared with a Brand-new Small Molecule Crosslinker for Stepwise Treatment of Myocardial Infarction”為題發表在《Advanced Healthcare Materials》期刊上，通訊作者為國家生物醫學材料工程技術研究中心主任/四川大學生物醫學工程學院院長王云兵教授和四川大學特聘副研究員胡成，論文的第一作者為四川大學碩士研究生吳玉。

圖1.用于治療心肌缺血的雙網絡刺激響應水凝膠示意圖。

通過3-羧基苯硼酸與三(2-氨基乙基)胺在EDC/NHS催化下進行酰胺化反應，合成了小分子苯硼酸交聯劑（N(BA)?），并與多巴胺修飾的聚乙烯醇結合制備出梗死微環境響應性和抗氧化性的水凝膠載體。通過多種表征手段詳細研究了新型微環境響應型水凝膠（PDB@NPs&Ms）及其組分的制備與性能。小分子交聯劑（N(BA)?）和仿生聚合物（PVA-DA）通過質譜、核磁共振和紅外光譜驗證了其成功合成；活性納米顆粒（EGCG@Hyp&Arg NPs）和藥物微球（PLGA@Gal Ms）通過透射電鏡、掃描電鏡和Zeta電位分析確認了其形貌、粒徑和藥物負載情況。水凝膠的流變學測試顯示其具有良好的機械性能和自愈合能力，溶脹和抗氧化實驗表明其具備優異的溶脹性和ROS清除能力。此外，熒光標記實驗證實水凝膠在體內可逐漸降解并釋放藥物。這些表征結果為水凝膠在心肌梗死治療中的應用提供了堅實的材料基礎。

圖2.材料表征

通過一系列細胞實驗驗證了水凝膠在心肌梗死治療中的潛在效果。實驗表明，水凝膠能顯著提高H9C2心肌細胞在氧化應激環境下的存活率，減少細胞凋亡，并通過JC-1染色恢復線粒體膜電位。此外，水凝膠能有效清除ROS，抑制RAW264.7巨噬細胞中促炎因子TNF-α的表達，同時上調抗炎因子IL-10，促進巨噬細胞從M1向M2表型轉化。在人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）實驗中，水凝膠顯著促進細胞遷移和血管生成，增加VEGF表達。對于心臟成纖維細胞（CFbs），水凝膠通過釋放Galuniserth抑制TGF-β表達，有效減少纖維化。這些結果表明，水凝膠在抗氧化、抗炎、促血管生成和抗纖維化方面具有顯著效果，為心肌修復提供了多功能的治療平臺。

圖3.水凝膠體外抗氧化、抗炎

圖4.水凝膠體外成血管、抑制纖維化

本文通過大鼠心肌梗死（MI）模型驗證了水凝膠的體內治療效果。實驗顯示，水凝膠顯著改善了心臟功能，提高了射血分數（EF）和縮短分數（FS），并減少了左心室舒張末期容積（EDV）和收縮末期容積（ESV）。組織學分析表明，水凝膠治療組的心肌纖維化面積顯著減少，心室壁厚度增加，且通過DHE染色和TUNEL染色證實了水凝膠能有效清除ROS并減少心肌細胞凋亡。免疫組化結果顯示，水凝膠顯著降低了促炎標志物（CD68和TNF-α）的表達，同時上調了抗炎標志物（IL-10），并促進了巨噬細胞從M1向M2表型的轉化。此外，水凝膠還通過CD31和α-SMA染色促進了新生血管的形成和成熟。熒光成像進一步證實水凝膠在體內逐漸降解并釋放藥物。這些結果表明，水凝膠通過多機制協同作用，顯著改善了心肌修復和心臟功能，為心肌梗死的治療提供了新的策略。

圖5.水凝膠體內治療效果

圖6.水凝膠體內治療效果

圖7.水凝膠體內治療效果

文獻鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202500804

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（責任編輯：xu）

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