近日，《Journal of Medicinal Chemistry》在線發(fā)表了東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院盧曉林研究員團隊聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院馬騫副教授團隊完成的最新研究成果，文章標題為“Molecular-Level Strategy from Bottom-Up to Acquire High-Efficiency Antimicrobial Peptides”。該研究通過結(jié)合和頻光譜（sum frequency generation vibrational spectroscopy, SFG）與分子動力學(xué)模擬（molecular dynamics simulation, MD），提出了一種基于分子機制驅(qū)動的抗菌肽（AMPs）設(shè)計框架，成功篩選出一種人工設(shè)計的抗菌肽GF，其在體外和體內(nèi)實驗中展現(xiàn)出廣譜抗菌活性和抗生物膜能力，為應(yīng)對多重耐藥細菌感染提供了新的治療選擇。
研究團隊從天然抗菌肽Aurein 1.2出發(fā)，發(fā)現(xiàn)其C末端的苯丙氨酸殘基對破壞模型細菌膜具有關(guān)鍵作用。通過兩輪序列優(yōu)化，設(shè)計出一系列衍生AMPs，其中GF在膜結(jié)合能力（尤其是膜嵌入能力）和空間構(gòu)象穩(wěn)定性方面表現(xiàn)尤為突出。體外抗菌實驗表明，GF對常見細菌和耐藥菌均具有顯著的抗菌效果。傷口愈合實驗顯示，GF在治療耐藥菌感染的皮膚模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的促進傷口愈合的能力。
該研究提出設(shè)計抗菌肽時應(yīng)該考慮的兩個關(guān)鍵原則：（1）C末端苯環(huán)通過強化疏水作用增強膜擾動效果；（2）盡管增加正電荷可以提高肽分子與模型細菌膜的靜電吸引，但僅增加正電荷并不一定能顯著提高抗菌活性。上述原則通過SFG、MD及多尺度生物實驗的系統(tǒng)驗證，為抗菌肽的理性設(shè)計提供了可推廣的方法學(xué)框架。在上述研究基礎(chǔ)上，后續(xù)團隊結(jié)合機器學(xué)習(xí)，正在迭代設(shè)計更高效的抗菌肽序列，并和正雅齒科科技有限公司簽署了合作意向。
東南大學(xué)博士研究生王楚和南京醫(yī)科大學(xué)碩士研究生郭敬垚為共同第一作者，盧曉林研究員與馬騫副教授為共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00567