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  基因治療是近年來生命醫學中的研究熱點. 臨床基因治療的關鍵挑戰在于如何高效、安全地將核酸遞送到細胞或組織中. 現有的基因載體中, 陽離子高分子具有無免疫原性, 易大規模制備, 易化學改性, 可實現對特異細胞的選擇性遞送等優點, 已成為基因載體的重要候選材料. 陽離子高分子主要通過靜電相互作用與核酸形成轉染復合物. 但是, 這類復合物在生理條件下不穩定: 對復合物溶液稀釋, 會導致其解離; 而蛋白質等生物大分子的存在易導致復合物團聚, 這些不穩定行為都會導致復合物失去轉染性能. 此外, 陽離子高分子的基因遞送效率遠遠低于病毒類載體, 往往達不到臨床基因治療的需求.

  針對這些問題, 華東師范大學程義云課題組發展了一類含氟高分子基因載體, 借助含氟烷基鏈的疏水、疏油特性來提高轉染復合物的生物穩定性以及基因轉染性能. 這些含氟高分子載體表現出如下特點(圖1): 

• (1)轉染效率高, 可達95%, 接近病毒類載體;

• (2)材料用量少，相對于傳統陽離子高分子來說, 它的材料用量降低了5倍以上;

• (3)具有良好的生物穩定性, 可在高達50%, 甚至70%的血清溶液中保持高轉染性能. 

  由于含氟高分子優異的基因遞送性能, 目前已經成為高分子基因遞送領域的一個研究熱點. 

  近日, 程義云研究員應邀撰寫了含氟高分子基因載體的特約專論, 并被選為封面文章. 專論系統地評述了含氟高分子基因載體的研究進展, 介紹了含氟高分子的基因遞送性能、作用機理以及在基因治療、基因編輯中的應用, 并對含氟高分子載體的未來發展進行了展望. 重點論述了含氟高分子在基因遞送過程中展現的氟效應.

圖1  含氟高分子具有優異的基因遞送性能, 可在極低的氮磷比(N/P)條件下實現高效轉染.

  含氟高分子的氟效應主要體現在以下幾個方面: (1)含氟功能基團如含氟烷基鏈、含氟芳香化合物等顯著改善了高分子的細胞內吞、內涵體逃逸、胞內核酸釋放、抗血清性能等環節, 從而使含氟高分子具有高轉染效率(圖2).

圖2  含氟高分子能夠同時克服基因遞送過程中的多個屏障.

  (2)含氟功能基團間的親氟效應有助于穩定高分子/核酸復合物，從而在極低的氮磷比條件下實現高效轉染(圖1、圖2).

  (3)含氟高分子具有優異的自組裝性能, 這一特性可用于解決高分子轉染效率對高分子量和高氮磷比的依賴, 所制備的含氟高分子組裝體兼具脂質體和高分子類載體的優點(圖3).

圖3  含氟高分子具有優異的自組裝性能, 所形成的組裝體兼具高分子和脂質體類基因載體的優點, 在細胞、三維組織以及動物體內均具有高性能.

  (4)相對于碳氫基烷基鏈, 含氟烷基鏈接枝的高分子實現高效轉染所需的烷基鏈長度更短, 由于其疏水、疏油的特點，含氟高分子不容易和細胞膜中磷脂分子發生融合, 在細胞膜中的滯留時間短, 相應的細胞攝入水平更高, 細胞毒性更低(圖4).

圖4  含氟高分子與傳統烷基鏈改性的高分子的性能對比, 以及在細胞膜磷脂環境中的穩定性差異.

  近3年來, 含氟高分子基因載體已發展成為一類具有優異性能的新材料, 基于含氟高分子的轉染試劑TransExcellent®已經實現了商品化. 這些含氟高分子載體的氟效應不依賴于聚合物的化學組成、拓撲結構和分子量(圖5). 通過結構改性或單體共聚制備的含氟高分子在體外、體內均可以實現高轉染性能. 隨著含氟高分子載體的進一步發展, 相信會催生可替代現有基因、蛋白質遞送技術的新材料. 這類具有獨特理化性質和功能的高分子材料會越來越多地在基因治療、基因編輯、免疫治療、T細胞治療等領域發揮重要的作用.

圖5  含氟高分子基因載體的氟效應具有普適性.

  鏈接地址：http://www.gfzxb.org/CN/article/downloadArticleFile.do?attachType=PDF&id=14857

  DOI: 10.11777/j.issn1000-3304.2017.17095