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  蛋白質(zhì)治療是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。相比于傳統(tǒng)的小分子藥物，蛋白質(zhì)藥物具有靶向性強(qiáng)、安全性好、療效顯著、FDA審批快等優(yōu)勢(shì)。然而基因組編碼的蛋白質(zhì)中超過(guò)70%難以通過(guò)細(xì)胞膜，這為蛋白質(zhì)類藥物的開發(fā)以及新蛋白質(zhì)的功能研究造成了巨大的障礙。如何將蛋白質(zhì)分子高效、安全地遞送到目標(biāo)細(xì)胞對(duì)于蛋白質(zhì)治療以及基礎(chǔ)生物學(xué)研究至關(guān)重要。

  近日，華東師范大學(xué)程義云教授課題組將含氟高分子成功應(yīng)用于蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送，在多種細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了高效的蛋白質(zhì)遞送。這種蛋白質(zhì)遞送方法的優(yōu)點(diǎn)在于不需要對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行任何的化學(xué)修飾，遞送過(guò)程中不會(huì)造成蛋白質(zhì)分子的變性，且遞送后能夠很好地維持這些蛋白質(zhì)分子的生物活性。該成果近日發(fā)表于著名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications（The fluorination effect of fluoroamphiphiles in cytosolic protein delivery, Nat. Commun., 2018, 9, 1377）。

  程義云教授課題組在2014年報(bào)導(dǎo)了含氟高分子在基因遞送過(guò)程中的氟效應(yīng)（Nat. Commun., 2014, 5, 3053）。在陽(yáng)離子高分子材料上修飾含氟功能基團(tuán)不僅能極大地提高其基因轉(zhuǎn)染效率，還能夠顯著降低高分子材料的劑量，提高其抗血清性能，同時(shí)解決了陽(yáng)離子高分子基因載體的幾個(gè)瓶頸問(wèn)題。含氟烷基鏈既疏水又疏油，可同時(shí)提高陽(yáng)離子高分子的血清穩(wěn)定性、細(xì)胞攝入、內(nèi)含體逃逸，以及胞內(nèi)核酸釋放能力，從而大幅提高了其基因遞送性能。此外，含氟高分子在水溶液中易自組裝成納米膠束或納米聚集體，同時(shí)兼具陽(yáng)離子高分子和脂質(zhì)體類載體的優(yōu)點(diǎn)。考慮到蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送與基因遞送的相似之處，研究人員推測(cè)可以利用含氟高分子優(yōu)異的自組裝性能以及其在胞外、胞內(nèi)的獨(dú)特理化性質(zhì)，將蛋白質(zhì)分子與含氟高分子共組裝形成高分子復(fù)合物，進(jìn)而打破蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送過(guò)程中存在的多重屏障，實(shí)現(xiàn)高效的蛋白質(zhì)遞送。

圖1. 含氟高分子在蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送過(guò)程中展現(xiàn)了優(yōu)異的氟效應(yīng)

  在該研究中，程義云教授課題組采用材料庫(kù)的策略，重頭篩選適用于蛋白質(zhì)遞送的含氟高分子材料，將不同的含氟小分子化合物接枝到聚乙烯亞胺上，得到了一個(gè)含氟高分子材料庫(kù)，并對(duì)庫(kù)中高分子材料的蛋白質(zhì)遞送性能進(jìn)行篩選，成功獲得了兩種高性能含氟高分子材料。更為可喜的是這些含氟高分子在遞送蛋白質(zhì)過(guò)程中展現(xiàn)了獨(dú)特的氟效應(yīng)。如果將含氟烷基鏈替換為傳統(tǒng)的碳?xì)浠榛湥瑒t所獲得的兩親性高分子由于相似相容原理，容易滯留在細(xì)胞膜的表面，不能有效將蛋白質(zhì)遞送到胞內(nèi)（圖1）；而含氟烷基鏈既疏水又疏油、表面能低，更容易吸附到細(xì)胞膜的表面，并順利通過(guò)細(xì)胞膜以及內(nèi)涵體膜等生物屏障。研究發(fā)現(xiàn)，含氟高分子更有利于與蛋白質(zhì)組裝成均一的納米顆粒，對(duì)蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)影響較小，有利于通過(guò)細(xì)胞膜，且具有較好的生物相容性，因而具有優(yōu)異的蛋白質(zhì)遞送性能。該研究為新型蛋白質(zhì)載體的設(shè)計(jì)提供了一種全新的思路。通過(guò)該方法制備的材料在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)染等生物技術(shù)領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。

  該論文的第一作者為華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生張振京，通訊作者為程義云教授。華東師范大學(xué)為該論文的唯一單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、面上項(xiàng)目，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03779-8