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  粘土礦物埃洛石納米管(Halloysite Nanotubes, HNTs)，是一種具有中空管狀結構、良好水分散性、內外壁不同性質、高吸附性、生物相容、環境友好的新型納米材料。天然埃洛石的內徑為10-20 nm，外徑為40-70 nm，長度為200-1000 nm，化學式為Al2Si2O5(OH)4。由于其具有高長徑比和高吸附性，能夠在其管內外壁吸附或接枝功能分子，因此在藥物載體、組裝工程支架和生物檢測等領域具有潛在應用。

  近年來，暨南大學劉明賢教授研究團隊在埃洛石的生物醫學應用方面取得了系列的研究進展。

  1. 埃洛石作為組織工程支架的增強材料。利用埃洛石的高長徑比、良好的分散能力和生物相容性，將埃洛石作為聚乳酸、殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素等醫用聚合物的增強材料，通過溶液混合、冷凍干燥、沉析凝膠、靜電紡絲等方法制備了納米復合生物材料。研究發現埃洛石能有效地提高生物材料的力學性能，埃洛石與高分子之間存在較強的界面作用，系統評價了埃洛石及其復合材料的細胞相容性，提出了無機納米管促進細胞黏附增殖、止血和傷口愈合的機制(Progress in polymer science, 2014, 39(8):1498, ESI高被引論文; Journal of Materials Chemistry B, 2013, 1: 2078, ESI高被引論文; RSC Advances, 2014, 4(45): 23540; Materials Science and Engineering: C, 2015, 49: 700; 2017, 70: 303; Carbohydrate polymers, 2017, 175: 689)。埃洛石的外觀和微觀形態見圖1。

圖1 埃洛石的外觀和微觀形態

  2. 埃洛石作為抗癌藥物載體。通過殼聚糖、殼寡糖、PEG、聚醚酰亞胺、樹枝狀高分子的修飾，提高了埃洛石的細胞親和性以及攝入能力，賦予了納米載體的腫瘤細胞靶向性，降低了溶血率。埃洛石可以負載姜黃素、阿霉素、DNA及siRNA進入細胞。埃洛石的作用在于可以緩慢地釋放藥物，延長藥物作用時間，同時也提高了藥物進入腫瘤細胞的效率。與其他粒子進入細胞的途徑不同，攜帶藥物的埃洛石可以通過直接針入和細胞胞吞兩種方式跨膜進入腫瘤細胞。由于接枝了靶向基團，這種納米藥物平臺對正常細胞和組織幾乎沒有傷害。通過腫瘤原位注射、靜脈注射化療/基因藥物，發現埃洛石納米載體可以有效降低藥物的器官毒性，能更好地抑制腫瘤生長，荷瘤老鼠在60天內未發現有死亡。該系列工作是國內外首次將埃洛石作為抗癌藥物載體的研究擴展到實體動物水平。(Journal of Materials Chemistry B, 2016, 4(13): 2253; ACS Applied Materials & Interfaces, 2016, 8 (40): 26578; ACS Applied Nano Materials, 2018, 1(2): 595; Bioconjugate Chemistry, 2018, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00321)。埃洛石表面接枝殼寡糖以及負載DOX抗癌藥物進入細胞及對腫瘤的抑制作用的示意圖見圖2。

圖2 埃洛石表面接枝殼寡糖(A)和負載DOX抗癌藥物進入細胞及對腫瘤的抑制作用(B)示意圖

  3. 埃洛石作為生物檢測器件。該團隊首先利用聚苯乙烯磺酸鈉改性埃洛石，有效地改善了其在水中分散穩定性。之后巧妙利用毛細管、夾片受限空間、球板受限空間等方式將埃洛石進行干燥過程取向排列，利用重力、摩擦力和表面張力的力學平衡原理，進行多次的粘附-脫粘過程。最終獲得了在多種基底上形成的納米陣列條紋，條紋中的納米管也呈現一定程度的取向排列，而且在偏光下顯示出規則的馬耳他十字現象，非常類似聚合物球晶和液晶的光學折射現象(圖3)。通過改變分散液的濃度、干燥溫度、剪切力條件等，可調控形成的圖案結構。制備的埃洛石規則條帶結構表面可以捕獲循環腫瘤細胞，也能作為引導細胞取向的基底(ACS Applied Materials & Interfaces, 2016, 8(12): 7709)。進而，在狹縫和球-板受限空間中制備了具有可控納米管取向排列和條帶狀和同心圓環狀的圖案化表面 (Journal of Materials Chemistry B, 2017,5(9): 1712; Langmuir, 2017, 33(12): 3088)，兩篇論文均入選封面論文(圖4)，其中JMCB的論文入選2017年度HOT Papers。通過噴槍噴涂方法可以制備具有半透明的埃洛石粗糙表面，其具備超疏水和油水分離性能(Chemical Engineering Journal, 2018, 331: 744)。

圖3 在不同的受限空間中埃洛石的組裝及有序結構形成和應用：(A) 玻璃管；(B) 狹縫；(C)球-板；(D) 熱噴涂

圖4 該團隊發表在JMCB(左)和Langmuir(右)雜志的論文入選雜志封面

  由于納米埃洛石和癌細胞之間存在強相互作用，該團隊研究發現，HepG-2、MCF-7、Neuro-2a、A549等癌細胞在埃洛石粗糙表面上的捕獲率均高于80％。與EpCAM抗體偶聯后可將癌細胞的捕獲率在3小時內提高到92％。表面可從加入腫瘤細胞的血液中以及臨床癌癥病人血液高效率捕獲并殺死癌細胞，從而成為早期診斷和病情監控的納米診療平臺。進一步研究發現，埃洛石能夠數量級地增強金基底的拉曼散射信號，能夠提高對牛血清蛋白的檢測能力。這表明埃洛石在多種生物檢測領域的應用潛力，從而可能實現重大疾病的生物信號體外檢測和靶向治療(ACS Applied Materials & Interfaces, 2018, 10 (6): 5933; Materials Science and Engineering: C, 2018, 85: 170)，見圖5。

圖5埃洛石表面用于動態捕獲循環腫瘤細胞(A)和表面等離子體共振器件(B)的示意圖

  4.埃洛石的生物安全性研究。隨著越來越多的含埃洛石的工業化產品進入環境，以及埃洛石基的藥物載體的開發應用日益增多，埃洛石在環境中的生物毒性問題引起了全世界范圍內的重視。該團隊用細胞和斑馬魚模型對埃洛石的體內和體外毒性進行了研究。為了清晰地觀察埃洛石在斑馬魚體內的分布代謝情況，埃洛石用異硫氰酸熒光素(FITC)進行了標記。細胞毒性實驗、細胞凋亡法和活性氧測試法都表明埃洛石對人體正常細胞和癌細胞都具有很好的相容性。當埃洛石 (200 μg/mL)與細胞培育72小時后，細胞的活性依然高于60%。激光共聚焦顯微鏡觀察到FITC-埃洛石被細胞攝入的情況。斑馬魚模型實驗表明不同濃度的埃洛石對斑馬魚胚胎和幼體沒有急性毒性，同時濃度小于25 mg/mL的埃洛石還能促進斑馬魚的孵化。電鏡實驗觀察到埃洛石能富集在斑馬魚胚胎卵膜上，但對斑馬魚胚胎沒有毒副作用(圖6)。動物實驗結果表明，埃洛石被斑馬魚吞食后主要分布在其胃腸道，有趣的是該論文直接觀察到了埃洛石能被斑馬魚排泄出去的證據(圖6)。因此埃洛石是一種環境友好型的納米材料，它在各個領域的應用是相對低毒安全的。該研究發表在Journal of Materials Chemistry B雜志的2018 Emerging Investigators�？�(2018, DOI: 10.1039/C8TB01382A)。該雜志介紹，2018 Emerging Investigators�？怀隽�2018年世界范圍內材料化學研究的新星。該期雜志收集了材料化學家在其獨立職業生涯早期階段的最佳工作。該期的每篇論文都是由其所在領域的專家推薦發表的，這些工作有可能影響材料化學的未來發展方向，雜志認為論文作者也是迄今為止在生物學和醫學材料領域開展重要工作的研究者。

圖6 埃洛石遇上斑馬魚：埃洛石包裹在魚卵外層的照片以及埃洛石在斑馬魚胃腸道分布和排泄過程照片

  這些研究得到了科技部863計劃青年科學家課題、國家自然科學基金、廣東省自然科學杰出青年基金、廣東省特支計劃、廣州市珠江科技新星和暨南大學雙百英才計劃的資助。

  以上相關論文鏈接請查閱：http://m.jnulmx.icoc.cc/cn/nd.jsp?id=92