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  以地塞米松為代表的一系列糖皮質(zhì)激素，由于其優(yōu)異的抗炎和免疫抑制功效，被廣泛應(yīng)用于眾多臨床場(chǎng)景中。然而，長(zhǎng)期大劑量的攝入這些激素，將引起包括骨質(zhì)疏松和骨壞死在內(nèi)諸多副作用。此外，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，地塞米松被視為一種經(jīng)典的小分子藥物，用于促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。然而，過(guò)高的局部濃度，不僅會(huì)反過(guò)來(lái)抑制成骨過(guò)程，同時(shí)也過(guò)度抑制了組織修復(fù)中所必需的一些早期免疫反應(yīng)。因此，我們希望能夠建立新的體系來(lái)精確控制這些藥物在體內(nèi)的釋放過(guò)程。與此同時(shí)，鎂離子被證實(shí)在黏附、鋪展和礦化等一系列細(xì)胞活動(dòng)中扮演重要角色。值得注意的是，在骨修復(fù)部位，堿性磷酸酶（ALP）的表達(dá)被顯著上調(diào)，而鎂離子恰恰是這一酶活性的重要輔助因子。

  近日，香港中文大學(xué)邊黎明教授課題組成功制備了基于透明質(zhì)酸和雙膦酸-鎂納米顆粒的生物活性水凝膠，并以ALP為生物標(biāo)識(shí)物，實(shí)現(xiàn)了藥物在骨缺損部位的響應(yīng)釋放，從而有效促進(jìn)了骨組織的修復(fù)。

圖1 通過(guò)正反饋回路（以紅色突出顯示）激活的生物標(biāo)記物響應(yīng)性藥物遞送，成功促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

  研究者們首先將接枝了雙膦酸分子的透明質(zhì)酸（HA-Pam）、小分子雙膦酸（Pam）、鎂離子和地塞米松磷酸鹽（DexP）混合均勻，靜止，即制得該水凝膠。由于Mg2+和Pam之間的動(dòng)態(tài)配位作用，所得水凝膠具有良好的可注射性和高效的應(yīng)力松弛，使得水凝膠易于注射并迅速填充不同形狀的骨缺損部位。

圖2 納米復(fù)合水凝膠具有迅速的應(yīng)力松弛和良好的可注射性。

  從水凝膠中緩慢釋放的鎂離子會(huì)促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）的成骨分化與ALP的活化，從而進(jìn)一步催化DexP的去磷酸化（活化）與釋放。

圖3 鎂離子從納米復(fù)合水凝膠中的緩釋和ALP響應(yīng)的Dex釋放。

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，從水凝膠中釋放的Dex進(jìn)一步促進(jìn)了hMSCs的成骨分化與缺損部位的骨再生。

圖4 兔股骨缺損術(shù)后八周的Micro-CT重建圖像，H＆E染色和I型膠原免疫組化染色。

  這一工作成功建立了一種具有良好的可注射性、高效的應(yīng)力松弛和獨(dú)特的生物活性的納米復(fù)合水凝膠。并以ALP為生物標(biāo)識(shí)物，構(gòu)建了正反饋調(diào)節(jié)體系，有效調(diào)控了小分子藥物在所需部位的釋放，促進(jìn)了組織的再生與修復(fù)。

  相關(guān)結(jié)果以“Adaptablehydrogels mediate cofactor-assisted activation of biomarker-responsive drugdelivery via positive feedback for enhanced tissue regeneration”為題，發(fā)表在Wiley旗下知名期刊Advanced Science上，課題組博士生張琨雨和深圳市第二人民醫(yī)院賈兆鋒博士為共同第一作者，課題組PI邊黎明教授和深圳市第二人民醫(yī)院王大平教授為共同通訊作者。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.201800875