放療是一種臨床上腫瘤治療的主流策略,廣泛用于不同階段的實(shí)體瘤的治療。對(duì)于放射治療,癌細(xì)胞損傷的程度高度依賴于可用氧的濃度。然而,癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)和異常的血管會(huì)導(dǎo)致實(shí)體瘤內(nèi)的缺氧,導(dǎo)致放療的失敗。此外,放射治療作為一種局部治療,不能抑制遠(yuǎn)端擴(kuò)散腫瘤的生長(zhǎng),因此無(wú)法控制腫瘤轉(zhuǎn)移,是導(dǎo)致癌癥死亡的最終原因。因此,迫切的需要開(kāi)發(fā)下一代癌癥放射治療策略,不僅可以有效地改善乏氧的腫瘤微環(huán)境,還能有效抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移并且防止腫瘤復(fù)發(fā)。
蘇州大學(xué)劉莊教授課題組利用雙乳液法制備了包裹有過(guò)氧化氫酶和R837的PLGA納米粒子(PLGA-R837 @ Cat)。在這個(gè)體系中,過(guò)氧化氫酶可以高效地分解腫瘤組織間的內(nèi)源性過(guò)氧化氫產(chǎn)生氧氣,通過(guò)改善腫瘤乏氧以增強(qiáng)放療療效;R837是一種Toll樣受體-7(TLR-7)激動(dòng)劑免疫佐劑,可以與內(nèi)放療摧毀腫瘤后其殘留物中的腫瘤相關(guān)性抗原相互作用,產(chǎn)生腫瘤特異性的免疫反應(yīng)。基于PLGA-R837 @ Cat的放射治療可以觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡,產(chǎn)生的腫瘤碎片可以作為腫瘤相關(guān)抗原,在含有免疫佐劑的納米顆粒的幫助下可以有效地誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過(guò)進(jìn)一步組合使用免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑CLTA4抗體(以阻斷免疫抑制性Treg細(xì)胞的作用),該策略可以進(jìn)一步有效地抑制遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。
圖1. 基于PLGA-R837 @ Cat的放射療法與免疫檢查點(diǎn)阻斷誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答機(jī)制的示意圖。
圖2.該策略可以有效地抑制遠(yuǎn)端小鼠腫瘤的生長(zhǎng)。
此外,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)基于PLGA-R837 @ Cat的放射療法可以有效地觸發(fā)免疫記憶效應(yīng),保護(hù)小鼠免受癌細(xì)胞的再次攻擊。因此,通過(guò)使用具有完全生物相容性的多功能納米粒子,我們能夠?qū)⒎派浏煼ㄅc免疫療法相結(jié)合,以實(shí)現(xiàn)由局部腫瘤的增強(qiáng)放射引發(fā)的全身全身性抗腫瘤治療結(jié)果,有望抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。
圖3.該策略可以有效地觸發(fā)免疫記憶,防止腫瘤的復(fù)發(fā)。
因此,利用生物相容性好的多功能納米粒子PLGA-R837 @ Cat,可以有效地將放射療法與免疫療法相結(jié)合,以實(shí)現(xiàn)由局部腫瘤的放射治療引發(fā)有效地抗腫瘤免疫反應(yīng),在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合使用可以有效地抑制原發(fā)性腫瘤及腫瘤轉(zhuǎn)移,并觸發(fā)強(qiáng)免疫記憶效應(yīng),防止腫瘤的復(fù)發(fā)。
以上相關(guān)成果發(fā)表在Advanced Materials(Adv.Mater.2019,1802228)上。論文的第一作者為蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院博士生陳倩,共同第一作者為蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院碩士生諶佳文,通訊作者為劉莊教授。
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