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  嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在治療血液惡性腫瘤中取得了顯著突破，但其在實(shí)體瘤（如胰腺癌）中的療效仍受限制。山東大學(xué)藥學(xué)院欒玉霞教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中的導(dǎo)航缺陷（包括腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)不足和空間定位不佳）是導(dǎo)致療效不理想的關(guān)鍵因素。基于此，團(tuán)隊(duì)提出了一種創(chuàng)新的膠原酶納米凝膠背包策略，旨在解決這一導(dǎo)航缺陷，從而大幅提高CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的療效。

  相關(guān)研究成果以“A collagenase nanogel backpack improves CAR-T cell therapy outcomes in pancreatic cancer”為題，已在線發(fā)表于Nature Nanotechnology，2025，DOI: 10.1038/s41565-025-01924-1。山東大學(xué)為唯一單位，博士研究生趙志鵬與李倩為本文共同第一作者，欒玉霞教授為唯一通訊作者。

  該研究中的納米凝膠（DV1@O-Colase）通過化學(xué)交聯(lián)膠原酶制備，并用CXCR4拮抗劑（DV1）修飾。這些納米凝膠通過受體-配體相互作用與CAR-T細(xì)胞結(jié)合，形成CAR-T細(xì)胞結(jié)合的納米凝膠背包遞送系統(tǒng)（DV1@O-Colase#CAR-T）。該系統(tǒng)能夠有效突破膠原蛋白豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，破壞趨化因子（CXCL12）介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞“禁錮”現(xiàn)象，從而增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)與定位，解決了其在實(shí)體腫瘤中的導(dǎo)航缺陷。研究表明，DV1@O-Colase#CAR-T顯著提升了胰腺癌的治療效果，浸潤(rùn)率相較于游離CAR-T細(xì)胞提升約5倍，能夠有效消退腫瘤并延長(zhǎng)小鼠生存期。

  這一膠原酶納米凝膠背包增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的概念為實(shí)體腫瘤治療開辟了新途徑。同時(shí)，采用化學(xué)交聯(lián)固定酶的策略為納米凝膠提供了卓越的穩(wěn)定性和高酶負(fù)載能力，展現(xiàn)出作為高效酶遞送系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用前景。

  這項(xiàng)研究為解決CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中療效受限的問題提供了一個(gè)創(chuàng)新的解決方案。研究結(jié)果有望推動(dòng)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤臨床應(yīng)用中的發(fā)展，并為癌癥免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)一步創(chuàng)新奠定基礎(chǔ)。團(tuán)隊(duì)目前正在進(jìn)行該方法的臨床前研究，積極推進(jìn)成果的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

  欒玉霞教授長(zhǎng)期致力于藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)及抗腫瘤等生物應(yīng)用，已在國(guó)際期刊發(fā)表SCI論文140余篇，包括Nat. Nanotechnol., J. Am. Chem. Soc., Adv. Funct. Mater., ACS Nano，Biomaterials, J. Controlled Release, Nano Lett.等。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金的資助，并得到齊魯醫(yī)院程玉峰教授以及宋慶旭副主任醫(yī)師的支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-025-01924-1