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  相對(duì)于二維的限制，三維腫瘤微環(huán)境模型在重建細(xì)胞功能、信號(hào)通路傳導(dǎo)、藥物篩選等方面具有極大的優(yōu)勢。在過去的二十年里，人們開發(fā)了許多微流體支持的三維細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，即器官芯片，來構(gòu)建人體組織三維結(jié)構(gòu)模型及模擬其動(dòng)態(tài)過程，包括腫瘤模型。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，淋巴管的功能是促進(jìn)淋巴液的收集和最終運(yùn)送回血管。此外，細(xì)胞間質(zhì)的穩(wěn)態(tài)是由微循環(huán)系統(tǒng)維持的，其基礎(chǔ)是血管的滲透和淋巴管的吸收。淋巴引流系統(tǒng)與癌癥的關(guān)系更密切，它不僅在其轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而且為大多數(shù)體內(nèi)使用的抗腫瘤藥物提供了額外的循環(huán)途徑。因此，設(shè)計(jì)一種具有血管和淋巴管功能微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的體外腫瘤模型是必不可少的。

  為了準(zhǔn)確模擬復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Yu Shrike Zhang教授課題組設(shè)計(jì)了一種通過同軸生物打印技術(shù)構(gòu)建具有可灌注的中空血管和一端封閉的中空淋巴管，并整合于含有乳腺癌細(xì)胞明膠水凝膠中，構(gòu)成一對(duì)同時(shí)含有血管和淋巴管的腫瘤器官芯片（圖1）。該平臺(tái)的構(gòu)建可實(shí)現(xiàn)藥物輸送和淋巴回收的微循環(huán)，從而更好地模擬生物分子和藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)。

圖1 生物打印構(gòu)建具有血管/淋巴管的腫瘤微環(huán)境仿生芯片（TOC-BBL）模型示意圖。

  該團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化生物墨水的配方，將直鏈或多臂聚乙二醇高分子材料引入生物墨水中，從而得到具有不同滲透性能的中空管道（圖2）。

圖2 生物打印構(gòu)建血管及淋巴管結(jié)構(gòu)示意圖。

  圖3可見不同生物墨水組合打印的管道具有不同的滲透性。由此可根據(jù)體內(nèi)血管和淋巴管的滲透系數(shù)選擇對(duì)應(yīng)的生物墨水，分別打印可灌注和一端封閉的中空管，構(gòu)建含有類血管及淋巴管的腫瘤芯片，優(yōu)化并達(dá)到與體內(nèi)接近的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)。

圖3 牛血清白蛋白在不同中空管中不同時(shí)間的滲透結(jié)果。PEGDA：poly(ethylene glycol)-diacrylate；PEGOA：poly(ethylene glycol)-octoacrylate。

  研究人員考察了芯片中細(xì)胞不同時(shí)間、單/雙通道的存活情況，并比較doxorubicin作用MCF-7乳腺癌細(xì)胞二維培養(yǎng)與芯片中三維培養(yǎng)的不同作用效果。與單通道相比，含有淋巴回流的TOC-BBL中藥物的擴(kuò)散速度明顯增加；與二維單層培養(yǎng)相比，TOC-BBL中抗腫瘤藥物IC₅₀大大提高，進(jìn)一步證實(shí)了淋巴引流系統(tǒng)與癌癥藥物篩選的密切關(guān)系。TOC-BBL的應(yīng)用為大多數(shù)抗腫瘤藥物的篩選提供了更加接近體內(nèi)的循環(huán)途徑。

圖4 TOC-BBL平臺(tái)藥物抗腫瘤篩選結(jié)果。

  以上相關(guān)成果發(fā)表在Advanced Functional Materials （2019, 29, 1807173）上，并被選為封底文章。論文的第一作者為江蘇大學(xué)藥學(xué)院曹霞，目前在美國哈佛醫(yī)學(xué)院Yu Shrike Zhang教授課題組進(jìn)行訪學(xué)，通訊作者為Yu Shrike Zhang教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201807173