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  牙周炎是一種由菌斑引起的感染性、破壞性疾病，是導(dǎo)致成年人牙齒松動(dòng)和缺失的主要原因。菌斑即生物被膜（biofilm），具有由多糖、蛋白質(zhì)、核酸以及細(xì)胞碎片構(gòu)成的胞外基質(zhì)（EPS），能極大地阻礙抗生素滲透，導(dǎo)致抗生素治療牙周炎困難重重。

  為解決上述問題，同濟(jì)大學(xué)杜建忠教授團(tuán)隊(duì)基于前期關(guān)于抗菌囊泡的研究基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了一種雙冠囊泡，不僅能有效針對(duì)生物被膜進(jìn)行抗生素遞送，而且能大幅減少抗生素劑量。該囊泡由兩種嵌段共聚物共組裝而成。如圖1所示，PCL鏈段形成囊泡膜（藍(lán)色），而PEO鏈段（粉紅色）、抗菌肽鏈段（綠色和棕色）則分別形成囊泡的“雙冠”。其中，PEO冠層能夠抵抗蛋白質(zhì)粘附，從而降低生物被膜中EPS對(duì)囊泡的阻礙，促進(jìn)抗生素深入生物被膜；而抗菌肽冠層則為囊泡表面提供正電荷，使其能吸附到細(xì)菌表面并通過膜破壞機(jī)理殺菌，結(jié)合囊泡釋放的抗生素，更有效地破壞生物被膜。

圖1. 載藥雙冠囊泡高效破壞牙周炎生物被膜示意圖。

  團(tuán)隊(duì)首先通過5項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)對(duì)載藥雙冠囊泡抗生物被膜性能進(jìn)行了定性及定量測(cè)試。最小生物被膜清除濃度測(cè)試表明，雙冠囊泡包載正常抗生素用量的50%即可達(dá)到同樣的生物被膜清除效果。結(jié)晶紫染色實(shí)驗(yàn)比較了包載前后相同濃度抗生素對(duì)生物被膜的破壞量，從中可以看出雙冠囊泡比單冠囊泡能更好地增強(qiáng)抗生素抗生物被膜性能。熒光顯微鏡和掃描電子顯微鏡分析表明，通過載藥雙冠囊泡治療后，死細(xì)菌紅色熒光強(qiáng)度增加，致密的生物被膜結(jié)構(gòu)被破壞，底層的細(xì)菌也被殺死。激光共聚焦顯微鏡層掃結(jié)果更直觀地揭示了載藥雙冠囊泡（藍(lán)色熒光）有效地滲入并聚集在生物被膜內(nèi)部，殺死了大量細(xì)菌（綠色熒光）（圖2）。

圖2. 載藥雙冠囊泡有效破壞生物被膜（體外實(shí)驗(yàn)）：(a) 結(jié)晶紫染色結(jié)果；(b)活死細(xì)菌染色熒光圖像；(c) 掃描電子顯微鏡圖像；(d) 共聚焦層掃圖像。

  團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠模型研究了載藥雙冠囊泡的體內(nèi)治療效果。通過堿性品紅染色法、掃描電鏡和標(biāo)準(zhǔn)平板計(jì)數(shù)法評(píng)估了載藥雙冠囊泡破壞牙菌斑的效果（圖3）。品紅染色及掃描電鏡結(jié)果表明，牙菌斑覆蓋面積減少；而標(biāo)準(zhǔn)涂板法則進(jìn)一步驗(yàn)證了該體系能大量殺死生物被膜內(nèi)的細(xì)菌。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過雙冠囊泡的包載，僅用原來50%的抗生素就可以達(dá)到相同的治療效果。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以探診出血指數(shù)、牙槽骨三維微計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像、牙周組織病理切片為評(píng)價(jià)指標(biāo)，表征了其減輕牙周炎癥反應(yīng)的效果。經(jīng)載藥雙冠囊泡治療后，實(shí)驗(yàn)組具有最低的探診出血指數(shù)，而牙槽骨的CT掃描圖像和組織切片也顯示出治療組比牙周炎組的骨丟失更少，有效防止了炎癥的進(jìn)一步惡化（圖4）。

  這種雙冠囊泡策略能更好地應(yīng)對(duì)生物被膜的復(fù)雜環(huán)境，大大降低了抗生素劑量，為今后設(shè)計(jì)多功能抗菌材料提供了新思路。

圖3. 載藥雙冠囊泡有效破壞菌斑生物膜（體內(nèi)實(shí)驗(yàn)）：(a) 實(shí)驗(yàn)性牙周炎建模以及局部用藥示意圖；(b) 牙菌斑品紅染色照片及SEM圖像；(c-d) 標(biāo)準(zhǔn)平板計(jì)數(shù)法結(jié)果。

圖4. (a) 局部治療后探診出血指數(shù); (b) 牙槽骨3D斷層掃描圖像; (c) 牙周組織病理切片染色結(jié)果。

  這一成果近期發(fā)表在ACS Nano 上，同濟(jì)大學(xué)碩士研究生奚悅靜、王月和高婧宜為文章的共同第一作者，杜建忠教授為通訊作者。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b03237