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  阿爾茨海默病（Alzheimer''s disease，AD）是一種常見的中樞神經系統退行性疾病，對社會和家庭造成很大危害。目前許多多肽，核酸等生物大分子藥物在AD的臨床前研究中展示出巨大潛力，卻止步于三期臨床試驗。其原因主要有：一方面，生物大分子藥物在體內的不穩定性影響了其在臨床使用時的有效性和安全性；另一方面，復雜的腦環境導致藥物靜脈注射后難以到達腦部AD病變部位，大大限制了其治療效果。因此，設計開發既能充分入腦，又能選擇性到達AD病變部位的大分子藥物，是當下的臨床難點和研究熱點。通過設計高效靶向AD病變部位的遞藥系統，有望突破以上難題。

  四川大學高會樂教授課題組前期設計了可主動識別血腦屏障轉鐵蛋白受體并在溶酶體內脫離，從而促進跨膜轉運的納米載體用于腦腫瘤靶向治療（Adv Funct Mater, 2018, 28, 1802227）。在此基礎上，該研究設計了一種以樹枝狀聚賴氨酸（Dendrigraft poly-l-lysine，DGL）為載體的納米粒，其表面通過酸響應裂解的長鏈聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）修飾T7多肽，并通過短鏈PEG修飾Tet1多肽，用于AD治療多肽藥物和siRNA的多級靶向遞送。該納米粒表面的T7可與BBB高表達的轉鐵蛋白受體結合而促進內皮細胞攝取，并在溶酶體內快速響應偏酸微環境而斷裂，使得納米粒迅速脫離T7與轉鐵蛋白受體的復合物而順利逃逸溶酶體，促進藥物跨細胞轉運，從而有效提高藥物入腦效率。長鏈PEG斷裂后暴露出的Tet1，可進一步引導藥物靶向神經元，提高藥物對AD病變區的選擇性。同時，該功能納米粒可將抑制Aβ產生的siRNA和抑制tau蛋白過度磷酸化（p-tau）的Dp肽聯合遞送至神經元細胞內，協同改善AD造成的認知功能障礙和神經元損傷。

圖1：多級靶向納米粒促進藥物跨BBB和靶向神經元，同時遞送兩種藥物聯合治療AD的方案示意圖。

  該設計主要解決了目前納米遞藥系統對AD治療的幾個關鍵問題：一是在保持較高的BBB特異性靶向及內吞效率的同時，進一步提高納米粒與腦毛細血管內皮細胞膜蛋白分離、逃離溶酶體的能力；二是提高靶向腦部神經元的能力，從而增加納米粒在AD病灶部位的濃度；三是實現了兩個病理靶點Aβ和p-tau的同時抑制，協同提高了AD的治療效果。本文為設計腦部靶向藥物和AD聯合治療方案提供了新思路。

圖2 多級靶向納米粒改善模型小鼠學習認知和減少腦內Aβ斑塊。

  相關研究工作以“Endo/lysosome-escapable Delivery Depot for Improving BBB Transcytosis and Neuron Targeted Therapy of Alzheimer''s Disease”為題，發表在Advanced Functional Materials上（DOI: 10.1002/adfm.201909999，IF=15.621）。第一作者為電子科技大學蔡璐璐副教授和楊釧瑤碩士，通訊作者為四川大學高會樂教授和電子科技大學童榮生教授。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.201909999

作者簡介：

  蔡璐璐，藥學博士，電子科技大學附屬醫院(四川省人民醫院)，副教授，碩士研究生導師。先后在日本和美國訪問學習，并曾在四川大學生物治療國家重點實驗室碩博連讀和從事博士后工作。入選四川省學術技術帶頭人后備人選，四川省高層次海外留學人才。任中國醫藥生物技術協會納米技術分會委員、四川省國際醫學交流促進會生物免疫治療專委會委員等。研究方向為病灶靶向的微納藥物制劑。