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  近年來(lái)微創(chuàng)脊柱外科技術(shù)發(fā)展迅速，微創(chuàng)的手術(shù)方法理念和手術(shù)設(shè)備、工具均有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，這些因素顯著降低了絕大部分手術(shù)的規(guī)模以及手術(shù)造成的組織創(chuàng)傷。然而，術(shù)后硬膜外纖維化粘連這一并發(fā)癥仍然無(wú)法避免，這一臨床治療的挑戰(zhàn)依舊存在。而通過(guò)二次手術(shù)來(lái)解決這種并發(fā)癥顯得困難和棘手，因?yàn)樵俅问中g(shù)中發(fā)生神經(jīng)根損傷和硬膜撕裂的可能性很大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高。同時(shí)，再次手術(shù)治療給患者造成了極大的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)，也給社會(huì)醫(yī)療資源增加了巨大壓力。雖然目前已開(kāi)發(fā)的抗纖維化粘連生物材料為數(shù)不少，但治療效果均較為有限，并且存在一些副作用，只有極少數(shù)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，而真正在臨床上得到廣泛應(yīng)用和認(rèn)可的產(chǎn)品更是少之又少。

  鑒于此，陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院周躍教授、藥學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系張建祥教授課題組根據(jù)脊柱解剖結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種具有溫敏性凝膠化、自我修復(fù)、組織粘附、抗氧化、抗炎癥反應(yīng)、抗纖維化等多種功能的防治硬膜外纖維化粘連水凝膠PXNT，該研究成果近日發(fā)表于《ACS Nano》雜志。

  這種多功能超分子水凝膠通過(guò)集成三個(gè)功能模塊（圖1），即溫敏性三嵌段共聚物泊洛沙姆407(PX)、一種抗氧化應(yīng)激/抗炎納米粒(TPCD NP)以及可促進(jìn)生物粘附的化合物鞣酸(TA)，方便地進(jìn)行制備。

圖1. 多功能水凝膠預(yù)防腰椎椎板切除術(shù)后硬膜外纖維化的研究示意圖。（A）PXNT水凝膠三種功能模塊的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（B）PXNT水凝膠的溫敏性Sol-Gel轉(zhuǎn)相示意圖。（C）使用PXNT水凝膠防治椎板切除術(shù)后硬膜外纖維化粘連的局部機(jī)制示意圖。

  根據(jù)體外性能和體內(nèi)生物活性分級(jí)篩選出最佳配比，并且在理化性能、流變學(xué)特性和體內(nèi)外溶蝕行為等方面進(jìn)行了詳細(xì)的表征（圖2）。

圖2. PXNT水凝膠的理化性能、流變學(xué)特性和體內(nèi)外溶蝕行為。（A）PXNT水溶液在37℃時(shí)的Sol-Gel轉(zhuǎn)相圖片；（B）含有FITC-labeled的PX(綠色)和Cy5-labeled 的TPCD納米粒(紅色)的PXNT水凝膠的熒光圖像；（C-E）SEM圖像顯示了不同分辨率下PXNT水凝膠的斷裂面形貌；（F）SEM圖像顯示了PXNT水凝膠的表面形貌；（G）PXNT溫度依賴(lài)的流變學(xué)變化；（H） PXNT在37°C 下時(shí)間依賴(lài)的流變學(xué)變化。（I）PXNT在37℃的角頻率依賴(lài)流變學(xué)變化；（J）37℃下PXNT的振蕩應(yīng)變掃描試驗(yàn)；（K）在較高(200%)和較低(2%)的應(yīng)變下，PXNT在37℃下的階梯應(yīng)變測(cè)量展示出了自我修復(fù)能力；（L）PXNT在剪切流變學(xué)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出剪切變稀行為。（M）PXNT在高(100s-1)和低(0.1 s-1)剪切速率變化下表現(xiàn)出基于流體狀態(tài)下的自我修復(fù)能力。（N）37℃時(shí)PXNT和PXN在0.9%生理鹽水中的體外溶蝕實(shí)驗(yàn)。（O）37℃下PXNT和PXN水凝膠釋放TPCD納米粒的行為實(shí)驗(yàn)。（P）從PXNT水凝膠中釋放出的TPCD納米粒的粒徑分布；（Q，R）PXNT和PXN水凝膠在大鼠體內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的活體熒光圖像和體內(nèi)降解比例的熒光定量數(shù)據(jù)。

  基于大鼠體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)表明，PXNT水凝膠在手術(shù)局部可有效防治椎板切除術(shù)后硬膜外纖維化粘連形成（圖3）。

圖3. PXNT局部治療對(duì)大鼠硬膜外纖維化粘連的防治作用；（A）椎板切除術(shù)及治療方式示意圖。（B）治療8周后大體觀察椎板切除部位，白色箭頭表示硬膜的位置；（C）術(shù)區(qū)硬膜外大體觀的纖維化評(píng)分；（D）治療8周后椎板切除部位的T1/T2加權(quán)軸位和矢狀位MRI圖像；（E）根據(jù)T1軸位MRI圖像定量纖維化區(qū)域；（F-G）通過(guò)軸位MRI進(jìn)行硬膜外纖維化評(píng)分的示意圖以及評(píng)分結(jié)果。（H）HE染色硬膜外纖維化評(píng)分結(jié)果；（I）HE染色硬膜外成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分結(jié)果；（J）Masson染色硬膜外纖維化區(qū)域面積百分比結(jié)果。

  同時(shí)，PXNT水凝膠也顯現(xiàn)出了比對(duì)照PLGA-PEG-PLGA溫敏凝膠和一種商品化防粘連膜更好的防治效果（圖4）。

圖4. PXNT水凝膠與商品化防粘連膜Interceed對(duì)于硬膜外纖維化粘連的防治效果比較。（A，B）治療3周后椎板切除部位大體觀察及纖維化量化評(píng)分結(jié)果；（C，D）椎板切除術(shù)部位的MRI軸位和矢狀位的T1/T2加權(quán)圖像和定量纖維化評(píng)分結(jié)果；（E）椎板切除術(shù)部位的HE染色切片，下排的高分辨率圖像顯示成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)；（F）HE染色切片的硬膜外纖維化分級(jí)定量結(jié)果；（G）根據(jù)高倍數(shù)(400倍)HE染色切片定量成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)的評(píng)分結(jié)果；（H）椎板切除部位的Masson染色切片，中排和下排圖片分別放大顯示了上圖中藍(lán)框和黑框區(qū)域；（I）基于Masson染色切片觀測(cè)硬膜外纖維化組織面積的定量百分比結(jié)果。

  在家兔椎板切除模型中，PXNT凝膠同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的抗硬膜外纖維化粘連作用（圖5）。

圖5. PXNT局部治療防治家兔硬膜外纖維化粘連實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（A,B）治療3周后椎板切除部位的大體觀察及硬膜外纖維化評(píng)分結(jié)果，白色箭頭表示硬膜外組織和硬膜之間的關(guān)系；（C，D）椎板切除節(jié)段的軸位和矢狀位T1/T2加權(quán)MRI圖像和硬膜外纖維化評(píng)分結(jié)果，白色箭頭表示硬膜外纖維化組織侵入了椎管空間并可能與硬膜發(fā)生了粘連。

  從機(jī)制方面來(lái)說(shuō)，PXNT水凝膠顯著降低了局部氧化應(yīng)激水平，抑制了炎癥反應(yīng)程度，并減少了纖維化瘢痕組織的形成。此外，PXNT水凝膠不會(huì)引起明顯的全身不良反應(yīng)和神經(jīng)損害癥狀。 

  該研究工作的共同第一作者為王言博士和李蘭蘭博士，周躍教授和張建祥教授為共同通訊作者。

  全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01658