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  放射治療是臨床腫瘤治療的主要手段之一，70 %以上的腫瘤患者在病程的不同階段需要接受放射治療。在臨床中，放療增敏劑常用于增強(qiáng)放療的治療效果，從而避免高劑量輻照對(duì)人體的損傷，但目前常用的放療增敏劑多為小分子藥物，這些藥物缺乏良好的腫瘤靶向性，存在較大的毒副作用，在臨床應(yīng)用中受到限制。為了提高腫瘤的靶向性，基于EPR效應(yīng)的新型納米放療增敏劑近年來得到研究者的關(guān)注。然而，實(shí)際應(yīng)用中多種生物屏障和肝/腎的清除限制了納米材料的滲透和滯留能力，導(dǎo)致其難以在腫瘤部位聚集。因此，設(shè)計(jì)能夠克服生物屏障、高效遞送抗腫瘤納米粒的新策略是納米醫(yī)學(xué)取得積極治療效果的關(guān)鍵。周民研究員團(tuán)隊(duì)前期研究基礎(chǔ)研發(fā)了光激活納米載藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了光響應(yīng)納米系統(tǒng)化療/光熱協(xié)同治療（Adv. Funct. Mater. 2018, 201801738）, 光響應(yīng)藥物腫瘤深層組織輸送（Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1704634）, 激光誘導(dǎo)形變納米材料增強(qiáng)腫瘤放療（Biomaterials 2019, 219, 119369），以及規(guī)模化放療增敏納米藥物制備（ Biomaterials 2020, 226, 119538）。

  近日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民團(tuán)隊(duì)在利用腫瘤微環(huán)境特殊性質(zhì)，在乳腺癌放射治療方向取得了進(jìn)展，其研究論文于近日被期刊《Biomaterials》接收，標(biāo)題為 “Multistage-Responsive Clustered Nanosystem to Improve Tumor Accumulation and Penetration for Photothermal/Enhanced Radiation Synergistic Therapy”。該工作基于超小金納米簇，構(gòu)建了具有腫瘤環(huán)境多級(jí)響應(yīng)能力的靶向藥物遞送系統(tǒng) (縮寫為Cs-Au-ICG NPs)。這種新型的納米系統(tǒng)可以在不同環(huán)境下實(shí)現(xiàn)粒徑的多級(jí)改變，從而同時(shí)提高納米粒的靶向性與腫瘤滲透能力。此外，Cs-Au-ICG NPs還結(jié)合了熒光/光聲雙模態(tài)成像功能與光熱/放療聯(lián)合治療能力，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

  納米粒的腫瘤聚集和穿透能力在很大程度上取決于尺寸大小。例如粒徑在100納米左右的金納米粒循環(huán)時(shí)間較長(zhǎng)，但只能滲透到一小部分外圍的腫瘤組織。相反，小尺寸納米顆粒的腫瘤滲透能力更強(qiáng)。特別是粒徑為5納米左右的金納米簇（Au NCs），相比傳統(tǒng)的金納米粒具有更好的腫瘤滲透能力，在放射治療中有很大的應(yīng)用潛力。但由于尺寸較小，金納米簇會(huì)被肝/腎快速清除，在腫瘤內(nèi)滯留時(shí)間較短，限制了其治療效果。

圖1. 多級(jí)響應(yīng)納米團(tuán)簇系統(tǒng)Cs-Au-ICG NPs介導(dǎo)腫瘤協(xié)同治療示意圖

  通過聯(lián)合超小金納米簇與pH敏感的羧甲基殼聚糖，本研究設(shè)計(jì)了一種多級(jí)響應(yīng)的納米系統(tǒng)，旨在通過多次粒徑的變化克服單一粒徑納米粒在腫瘤遞送過程中所面臨的困境，提高納米粒的腫瘤聚集與滲透能力。如圖1所示，首先，這種具有特定粒徑（初始尺寸約50 納米）的納米系統(tǒng)能夠進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的血液循環(huán)并利用EPR效應(yīng)在腫瘤組織有效聚集。隨后，在酸性的腫瘤微環(huán)境下，這些pH響應(yīng)的納米粒在腫瘤內(nèi)聚集形成大尺寸的團(tuán)聚體（約1000納米），并表現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤滯留能力。最后，光熱處理將這些聚集物進(jìn)一步分散為超小金納米團(tuán)簇（約5納米），從而提高其腫瘤滲透的能力，并通過放療增敏作用增強(qiáng)最終的放射治療效果。

圖2. Cs-Au-ICG NPs的pH/激光具有多級(jí)響應(yīng)能力

  動(dòng)態(tài)光散射（DLS）和透射電鏡（TEM）的實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了Cs-Au-ICG NPs的多級(jí)響應(yīng)能力（圖2）。在pH= 6.5左右的酸性條件下，Cs-Au-ICG NPs會(huì)迅速聚集為大尺寸的團(tuán)聚體，粒徑從58.8納米增加到955.1納米，表明Cs-Au-ICG NPs具有酸性響應(yīng)能力，能夠在酸性的腫瘤微環(huán)境下有效聚集。隨后，他們使用808納米激光照射聚集形成的團(tuán)聚體。有趣的是，經(jīng)激光照射后Cs-Au-ICG NPs的粒徑再次發(fā)生改變，最終從1000 納米左右的團(tuán)聚體分散為5納米左右的金納米團(tuán)簇，表明光熱處理可以進(jìn)一步調(diào)整納米粒的尺寸，這對(duì)納米粒的腫瘤靶向與滲透能力有重要影響。

圖3. 多級(jí)響應(yīng)多級(jí)響應(yīng)納米團(tuán)簇系統(tǒng)腫瘤協(xié)同治療效果

  Cs-Au-ICG NPs的體內(nèi)治療效果通過4T1皮下腫瘤模型進(jìn)行測(cè)定。圖3b表明相比于游離的ICG，多級(jí)響應(yīng)的Cs-Au-ICG NPs在腫瘤能夠更好的聚集，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的光熱效應(yīng)。圖3c-e為16天內(nèi)小鼠瘤徑的體積變化及代表性的腫瘤照片。結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，治療組腫瘤的生長(zhǎng)明顯受到抑制，表明多級(jí)響應(yīng)的Cs-Au-ICG NPs具有良好的協(xié)同治療效果。

  綜上所述，Cs-Au-ICG NPs在pH/激光作用下可以發(fā)生粒徑的多級(jí)改變，從而有效靶向腫瘤部位，在4T1皮下腫瘤模型中，NPs注射小鼠的腫瘤部位產(chǎn)生清晰的熒光/光聲信號(hào)，并且NPs/PTT/RT處理小鼠的腫瘤生長(zhǎng)和肺/肝轉(zhuǎn)移受到明顯抑制。這種pH/激光觸發(fā)的多級(jí)響應(yīng)納米系統(tǒng)顯示出強(qiáng)大的腫瘤聚集和滲透能力，并具備良好的雙模態(tài)成像功能與放療/熱療協(xié)同抗腫瘤能力，在腫瘤治療方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

  論文第一作者是浙江大學(xué)碩士生華詩遠(yuǎn)，課題組博士生何健是論文的共同作者，浙江大學(xué)周民研究員是論文的唯一通訊作者。該研究工作得到了得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目資助。

  論文網(wǎng)址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122030836X

  課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/mi