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  近日，金寧一院士和黃宇彬教授團隊利用原位給藥策略，構建了具有藥物緩釋功能的多層載藥纖維氈，結合快中子照射，實現了前后夾擊，用于惡性肝癌的治療。文章以“The associated killing of hepatoma cells using multilayer drugloaded mats combined with fast neutron therapy”為題發表在Nano Research上。

  2020年3月11日，全球首個AB-BNCT系統(住友重機械工業的BNCT治療系統NeuCure?與BNCT劑量計算程序NeuCure?Dose Engine) 正式在日本獲批上市。2020年3月25日，厚生勞動省批準了硼藥物Steboronine®；日本南東北綜合醫院BNCT研究中心已治療患者500多例，完成二期臨床，2020年6月正式面向全球招募不可手術切除的局部晚期或復發性頭頸癌國際患者。2020年8月13日，中國科學院高能物理研究所宣布，成功研制我國首臺自主研發加速器硼中子俘獲治療（下稱BNCT）實驗裝置，目前已啟動首輪細胞實驗和小動物實驗，為開展臨床試驗做前期技術準備，且有望在4年內完成臨床實驗，走向市場。

  為了便于臨床轉化，金寧一院士和黃宇彬教授團隊自2015年開始，針對中子俘獲治療腫瘤中存在著中子源和硼藥的遞送兩個難題，進行了針對性的設計，首先構建了可應用于生物醫療的小型化直線加速器中子裝置（Appl. Radiat. Isotopes 2020, 160, 109138），該裝置具有中子純度高，造價低，適合于基礎科研等優點，可通過裝置進行快中子腫瘤治療和硼中子俘獲治療（BNCT）。該團隊將碳硼烷修飾到碳酸酯單體，精確控制硼含量并進行聚乙二醇修飾，構建兩親性生物可降解的富硼聚合物，該聚合物具有良好的BNCT效果，是一種有應用前景的癌癥硼載體(Bioconjugate Chemistry 2016,27, 2214-2223)。

圖1 mPEG-b-PMPCB的合成和組裝示意圖

  而在快中子治療(FNT)領域，由于FNT是一種高度線性的能量傳遞，在腫瘤治療中優于常規放療的技術，具有更高的相對生物學效應，對細胞周期的依賴性較弱。臨床試驗數據顯示，FNT改善了唾液腺惡性腫瘤和高危軟組織肉瘤的局部控制。該團隊利用二氯乙酸（DCA)可以逆轉Warburg效應的特性，以此來降低腫瘤細胞的能量供應，造成腫瘤細胞的能量耗竭，從而可以利用較低的中子劑量實現腫瘤細胞的凋亡，因此DCA可以作為FNT等放療的增敏劑。再進一步的研究中，金寧一院士和黃宇彬教授團隊的科研人員合作，利用纖維氈載藥技術及化學改性手段控制藥物釋放，通過構建了不同結構形式的DCA衍生物(Ion-DCA)和(Co-DCA)，以聚乳酸(PLA)作為纖維載體，將DCA及衍生物載入夾層式載藥纖維氈，該纖維氈能夠黏附在皮下和原位腫瘤模型的腫瘤表面，在原位釋放，進而調節細胞內代謝促進腫瘤細胞凋亡。此時，低劑量FNT在腫瘤部位照射，進一步提高腫瘤細胞的凋亡水平，實現FNT與化療聯合抑制腫瘤的目的。

圖2基于多層載藥纖維氈和快中子治療(FNT)的協同化療對小鼠皮下和原位肝腫瘤的治療機制(TCA:三羧酸循環，PDH:丙酮酸脫氫酶)。

  研究人員還構建了小鼠肝癌的皮下模型和原位模型來評價治療效果，結果表明，原位給藥策略能夠很好的控制藥物式樣，結合FNT后，該策略具有非常好的腫瘤抑制效果（圖3），是一種非常有前景的腫瘤治療策略。

圖3 （A）H22皮下肝癌模型各組腫瘤增長；（B）H22原位肝癌模型肝及腫瘤體積

  該工作得到了國家自然基金支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s12274-020-3113-1