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  骨腫瘤作為一種常見(jiàn)的腫瘤疾病給患者帶來(lái)了極大的痛苦。實(shí)現(xiàn)骨腫瘤與骨再生的一體化治療是目前面臨的一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。近日，西南交通大學(xué)魯雄教授課題組聯(lián)合中國(guó)海洋大學(xué)韓璐教授、廣東省人民醫(yī)院張余教授、華南理工大學(xué)方立明副教授，設(shè)計(jì)了一種可用于促進(jìn)骨組織修復(fù)同時(shí)抑制腫瘤復(fù)發(fā)的一體化治療的支架材料，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的智能藥物釋放。

  該研究以仿貽貝納米MOFs為納米藥物載體，其具有高表面粘附性、良好的水分散性、生物穩(wěn)定性、及腫瘤微環(huán)境敏感性等特點(diǎn)，是一種新型的藥物納米遞送系統(tǒng)。首先，基于酚羥基化學(xué)，提出多巴胺-金屬離子螯和作用及原位雜化調(diào)控ZIF-8晶體生長(zhǎng)的策略，實(shí)現(xiàn)對(duì)MOF形貌、尺寸及穩(wěn)定性的有效調(diào)控。該仿貽貝納米MOFs(pZIF-8 nanoMOFs)可以作為骨修復(fù)生長(zhǎng)因子（BMP-2）及抗腫瘤小分子藥物（順鉑）釋放載體。該聚多巴胺雜化策略解決了ZIF -8在液體環(huán)境中不穩(wěn)定的問(wèn)題，且賦予其表面大量反應(yīng)活性的酚羥基，為藥物及蛋白固載提供活性位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)藥物及蛋白高效穩(wěn)定固載。

  其次，將粘附性的載藥pZIF-8 NPs與羥基磷灰石納米顆粒（pHA NPs）交替組裝在3D打印明膠支架表面，通過(guò)控制不同組分組裝次序及層數(shù)，使得順鉑與BMP-2在支架中空間有序分布，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的智能按需釋放，腫瘤治療與骨組織修復(fù)在時(shí)間和空間上相匹配，防止術(shù)后骨腫瘤復(fù)發(fā)。

圖1. 具有粘附性的聚多巴胺雜化ZIF-8（pZIF-8 nanoMOFs）和聚多巴胺改性的羥基磷灰石納米顆粒（pHA NPs）在3D打印明膠支架上交替組裝得到具有抗腫瘤和骨修復(fù)雙重功能的3D打印支架。

（a）原位負(fù)載順鉑和BMP-2的pZIF-8 nanoMOFs，及聚多巴胺修飾羥基磷灰石納米顆粒（pHA NPs）制備示意圖。

（b）將載藥pZIF-8 nanoMOFs與pHA NPs采用層自組裝的方式組裝在3D打印明膠支架表面，形成pZIF-8/pHA復(fù)合涂層修飾的明膠（pZIF-8/pHA-G）支架。

（c）pZIF-8/pHA-G支架在植入后，能夠響應(yīng)腫瘤微環(huán)境釋放順鉑從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；同時(shí)，該支架能夠保護(hù)BMP-2的活性，并緩釋BMP-2來(lái)維持有效劑量從而實(shí)現(xiàn)骨缺損修復(fù)。

圖2. 基于貽貝啟發(fā)的酚羥基化學(xué)， 采用PDA調(diào)控ZIF-8生長(zhǎng)得到具有良好水分散性、生理穩(wěn)定性、高載藥效率、腫瘤微環(huán)境敏感可控降解性、粘附性的 pZIF-8 nanoMOFs。

（a）PDA 調(diào)控納米尺寸的pZIF-8 MOFs的形成示意圖。

（b）pZIF-8 nanoMOFs和ZIF-8顆粒的TEM圖像。插圖表示pZIF-8 nanoMOFs分散液在激光照射下產(chǎn)生丁道爾效應(yīng)，表明其在去離子水中分散均勻。

（c）pZIF-8 nanoMOFs的HAADF-STEM和EDS圖譜。

（d）pZIF-8 nanoMOFs和ZIF-8顆粒的XRD圖譜。

（e）pZIF-8 nanoMOFs和ZIF-8粒子的XPS光譜，以及pZIF-8 nanoMOFs的O1s的高分辨率XPS光譜。

（f）pZIF-8 nanoMOFs和ZIF-8顆粒的Zeta電位。

（g）pZIF-8 nanoMOFs和ZIF-8顆粒在77 K下的氮吸附-解吸等溫線。

（h）模擬腫瘤微環(huán)境下pZIF-8 nanoMOFs的降解行為；（1）pZIF-8 nanoMOFs分散液在不同降解狀態(tài)下的照片，（2）pZIF-8 nanoMOFs在不同緩沖液中的降解曲線。

（i）pZIF-8 nanoMOFs對(duì)順鉑和BMP-2的包封效率。

（j）CLSM顯微照片顯示了pZIF-8 nanoMOFs中封裝的模型蛋白（羅丹明B標(biāo)記的BSA，紅色）的熒光。

（k）照片顯示pZIF-8 nanoMOFs能夠直接在各種基材表面粘附組裝。

圖3. pZIF-8 nanoMOFs和pHA NPs通過(guò)層層自組裝技術(shù)修飾3D打印明膠支架。

（a）照片顯示（i）3D打印明膠支架，（ii）pZIF-8 nanoMOFs和pHA NPs組裝后支架（pZIF-8/pHA-G），該支架具有良好的柔韌性，易于彎曲。

（b）納米顆粒組裝前后的支架表面的SEM圖像及EDS圖像。

（c）SEM分析支架表面的組裝的pZIF-8/pHA復(fù)合涂層的厚度。

（d）pZIF-8/pHA復(fù)合涂層截面的EDS mapping圖像。

（e）基于聚多巴胺輔助pZIF-8 nanoMOFs和pHA NPs 組裝分子機(jī)理圖。

圖4 . 智能藥物釋放系統(tǒng)支架表征。

（a）順鉑和BMP-2在支架表面的空間分布示意圖。

（b）熒光圖像顯示了香豆素標(biāo)記的順鉑（綠色）和羅丹明B標(biāo)記的模型蛋白（BSA，紅色）的在支架表面的分布情況。

（c）在不同緩沖液中順鉑（i）和BMP-2（ii）在pZIF-8/pHA-G支架表面的釋放行為。

（d）SEM圖像顯示，pZIF-8/pHA-G支架在不同緩沖液（i，ii）PBS（pH 7.4）和（iii，iv）含有0.1 mM H2O2的PBS（pH 6.5）中浸泡7天和14天后的表面形貌的變化。

圖5. 體外腫瘤細(xì)胞與支架共培養(yǎng)，評(píng)估負(fù)載順鉑的pZIF-8/pHA-G支架對(duì)不同腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用。

（a）4T1，（c）MG63，（e）Saos-2和（g）UMR-106細(xì)胞在不同支架表面培養(yǎng)3天后的活/死染色圖像。綠色：活細(xì)胞；紅色：死細(xì)胞。

（b，d，f，h）細(xì)胞在支架表面培養(yǎng)3天后，采用MTT測(cè)定不同支架表面的細(xì)胞活性。

圖6 建立小鼠骨肉瘤模型，考察負(fù)載順鉑的pZIF-8/pHA-G支架體內(nèi)抗腫瘤效果。

（a）治療后7天的小鼠體重變化曲線。

（b）治療后7天的相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)曲線。

（c）在第7天不同治療組小鼠腫瘤重量分析圖

（d）在第7天帶瘤小鼠的實(shí)物圖像

（e）治療7天后，取樣腫瘤的實(shí)物圖像。

（f）H&E染色，TUNEL染色和Ki67免疫熒光分析經(jīng)不同治療7天后腫瘤組織。S：支架，T：組織。

圖7.負(fù)載BMP-2的pZIF-8/pHA-G支架體外誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)成骨分化。

（a）激光共聚焦圖像顯示培養(yǎng)3天后BMSCs在不同支架上的生長(zhǎng)情況。

（b）SEM圖像顯示BMSCs在pZIF-8/pHA-G支架表面鋪展良好。

（c）在培養(yǎng)3、7天后，MTT法測(cè)定在不同支架表面的BMSCs的增殖情況。

（d）在培養(yǎng)7、14天后，在不同支架表面的BMSCs分泌的堿性磷酸酶（ALP）活性。

（e）在培養(yǎng)7、14天后，RT-PCR測(cè)定不同支架表面的BMSCs的RUNX2的基因表達(dá)。

（f）激光共聚焦圖像顯示培養(yǎng)14天后，不同支架表面的BMSCs的RUNX2熒光標(biāo)記。

圖8. 體內(nèi)股骨缺損模型，研究負(fù)載BMP-2的pZIF-8/pHA-G支架體內(nèi)促進(jìn)骨組織修復(fù)情況。

（a）支架植入兔股骨缺損處的手術(shù)過(guò)程圖。

（b）植入12周后，不同支架治療組的骨愈合率。

（c）植入后12周，不同支架組中骨組織的HE切片染色(c)， Masson染色(d)和OCN的免疫組化染色(e)。S：支架，F(xiàn)T：纖維組織，NB：新再生的骨。

  該研究成果以“Bioinspired adhesive and tumor microenvironment responsive nanoMOFs assembled 3D-printed scaffold for anti-tumor therapy and bone regeneration”為題在線發(fā)表于《Nano Today》。西南交通大學(xué)姜亞楠博士、華南理工大學(xué)潘西滿碩士、及廣東省人民醫(yī)院姚孟宇博士為論文共同第一作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101182