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  光動力治療（PDT）在癌癥治療領域具有巨大應用潛力。得益于優異的光學性能和聚集誘導活性氧（ROS）產生增強特性，具有AIE性質的光敏劑在腫瘤的熒光可視化光動力治療中表現突出。然而，目前所報道的AIE光敏劑大多是以產生單線態氧（¹O₂）為主的II型光敏劑。由于II型光敏劑產生ROS的過程對氧氣的依賴性較高，其ROS產生效率往往受限于腫瘤組織的乏氧情況。相比之下，I型光敏劑被證明具有較好的耐乏氧特性，能夠在光動力過程中充分利用腫瘤微環境中有限的氧氣。另一方面，基于在維持細胞生長、抵抗細胞死亡、激活癌細胞的侵襲和轉移中所發揮的關鍵作用，細胞核被認為是光動力治療的最佳靶點。因此，開發具有I型活性氧產生能力的AIE光敏劑，并基于此構建細胞核靶向的光動力癌癥治療體系對于克服傳統高氧依賴的II型光敏劑在腫瘤光動力治療中面臨的乏氧問題，充分發揮光敏劑的光動力治療效力，提高乏氧實體瘤的治療效果具有重要意義。

  鑒于此，唐本忠院士/王東副教授團隊報道了一類能夠高效產生I型活性氧的AIE光敏劑（即“好鋼”），并借助酸響應的細胞核靶向遞送系統成功構建了首例基于I型AIE光敏劑的細胞核（即“刀刃”）靶向光動力治療體系。該體系具有好的生物相容性、高的熒光亮度、優異的I型活性氧產生能力以及良好的細胞核靶向和腫瘤富集效果。體外和體內評價實驗表明，該體系在光照下實現了高效的熒光成像指導的光動力治療，能夠有效殺傷癌細胞并在小鼠活體表現出顯著的抑瘤效果。（圖1）

圖1. I型AIE光敏劑及腫瘤細胞核靶向光動力治療的設計策略。

  作者通過巧妙的分子設計和簡單的合成步驟，首先制備得到兩個電子給體（D）-受體（A）構型的AIE分子TFMN和TTFMN，二者均表現為深紅/近紅外熒光發射，且分子結構更為扭曲的TTFMN表現出更為優異的AIE性質。此外，由于TTFMN具有更小的單線態三線態能級差（ΔE_S-T），其ROS產生能力遠優于TFMN。研究表明，TFMN和TTFMN主要產生I型活性氧羥基自由基（?OH），幾乎不產生II型活性氧¹O₂，且TTFMN表現出更佳的?OH生成能力（圖2）。依據Weller公式和吉布斯自由能變的計算結果，作者進一步證實了三線態的TFMN和TTFMN可以首先從環境中的氫氧根得到電子，再將電子轉移給三線態的氧氣得到超氧陰離子（?O₂^?），隨后經過一系列二級反應最終產生I型活性氧?OH。

圖2. AIE光敏劑活性氧產生能力和類型研究。

  為實現I型光敏劑TTFMN的細胞核靶向遞送，作者借助酸響應的細胞核靶向肽（TAT）修飾的兩親性載體將TTFMN包裹制備得到TTFMN-NPs。體外和體內評價實驗表明，在TAT的引導下， TTFMN能夠被成功遞送至細胞核區域（圖3），并能在光照下通過在腫瘤細胞核原位產生I型ROS誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖和血管新生，最終發揮顯著的抗腫瘤作用（圖4）。

圖3. 細胞攝取、溶酶體逃逸及細胞核靶向作用研究。

圖4. 在體熒光成像指導的光動力腫瘤殺傷作用研究。

  這項研究是基于AIE分子的細胞核靶向的I型光動力治療的成功范例，這種巧妙的“好鋼用在刀刃上”的策略有助于腫瘤光動力治療效果的極大提升，并為新一代I型AIE光敏劑的設計開發以及可系統遞送的細胞器靶向診療體系的構建提供了設計思路和實踐經驗。相關研究工作日前以“Good Steel Used in the Blade: Well-Tailored Type-I Photosensitizers with Aggregation-Induced Emission Characteristics for Precise Nuclear Targeting Photodynamic Therapy”為題發表在Advanced Science上，文章第一作者為深圳大學AIE研究中心康苗苗博士，通訊作者為深圳大學AIE研究中心王東副教授和香港科技大學唐本忠院士。

  本項目獲得了國家自然科學基金（51903163, 21801169），廣東省杰出青年科學基金（2020B1515020011），中國博士后科學基金（2019M653036），深圳市科技計劃（JCYJ20190808153415062, JCYJ20190808142403590）等項目的資助。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100524