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  生物分子凝聚體是生物系統中普遍存在的現象，在控制細胞功能方面發揮著重要作用。然而，構建具有特定功能的人工生物分子聚合物仍然具有相當大的挑戰性。分子自組裝作為一種廣泛存在于自然界的普遍現象，是化學與材料化學中常用的合成功能性物質的方法。活細胞利用酶、氧化還原和pH等因素來調控生成功能性大分子，在細胞內經常會形成液滴狀的生物聚集體，這些生物聚集體在調控細胞生物功能方面具有重要作用。

  受天然的生物聚集體的啟發，王懷民研究團隊利用設計的多肽分子的pH響應特性，在活細胞溶酶體中構建生物分子冷凝物(如水凝膠)，并將其應用于癌癥治療。該研究策略解決了在腫瘤治療過程中，化療藥物易在溶酶體內滯留引起的腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性。

  如下圖所示，該研究團隊利用來源于人胰島素蛋白的多肽序列，設計了在不同pH條件下形成不同形態組裝體的多肽分子，利用癌細胞溶酶體的酸性環境調控多肽分子的組裝，實現了多肽分子在溶酶體內的相轉化（從溶液到水凝膠）。在溶酶體中形成的水凝膠擴大了癌細胞溶酶體的體積，增加了溶酶體膜的滲透性，從而導致癌細胞死亡。其次，該團隊利用這一策略來提高現有化療藥物的抗腫瘤效率，為精準合成活細胞中功能性聚集體和解決癌癥治療耐藥性提供了一種新的策略。

圖1.  A)多肽分子的化學結構式；B)多肽分子在不同pH下的組裝示意圖；C)多肽分子在體內的自組裝過程。

  設計的多肽分子由三個部分組成：來源于人胰島素蛋白的片段肽序（VEALYL）；N端修飾的2-萘乙酰基，提供芳香環-芳香環相互作用，提高多肽自組裝能力；C端修飾的糖基化基團，提高多肽的蛋白水解穩定性。

  對多肽分子處理過的癌細胞進行冷凍電鏡考察，發現多肽分子處理過的癌細胞的溶酶體相較于未處理的癌細胞體積明顯增加，且溶酶體膜破損嚴重。此外，在溶酶體以及細胞質中均能夠觀察到纖維狀的組裝體形成，證實了多肽分子能夠促進癌細胞溶酶體膜破損，釋放出溶酶體中的物質。

圖2. Hela細胞的Bio-TEM結果。E)未處理的HeLa細胞；F)多肽分子處理24 h的HeLa細胞；G)糖基化修飾的多肽分子處理24 h的HeLa細胞。

  王懷民團隊又將多肽分子與化療藥物阿霉素（Dox）聯合應用，發現多肽分子能夠有效地提高癌細胞對藥物的攝取，同時能夠促進藥物從溶酶體中逃逸，使其進入細胞質以及細胞核中，提高其抗癌能力。同時多肽分子與Dox的協同治療結果顯示，聯合治療組的Dox的IC₅₀比單獨Dox的IC₅₀降低了676倍。這些結果證明，與Dox單獨組相比，協同治療組達到相同治療效果時所需的藥物劑量降低。

圖3. 多肽分子與化療藥Dox的協同作用。A)多肽分子與化療藥協同作用示意圖；B)多肽分子與化療藥在細胞內的分布結果；C)多肽分子與化療藥的協同作用結果；D)Chou-Talalay法計算的聯合治療參數CI和劑量減少指數DRI；E)不同組的化療藥的IC₅₀；F)多肽分子與化療藥處理后的細胞凋亡因子檢測。

  本工作實現了在癌細胞溶酶體中通過質子化誘導多肽的相轉化而形成的人工生物分子聚集體。多肽分子在溶酶體聚集導致溶酶體增大，從而改變溶酶體的滲透性，并進一步改變現有化療藥物在細胞中的分布。該工作證明了抗癌藥物在細胞內分布的變化可以顯著提高它們在耐藥癌細胞和荷瘤小鼠模型中的抗腫瘤效率。這項工作是第一個利用在溶酶體形成凝膠狀聚集體的策略改變化療藥在細胞內的分布，為提高化療藥物抗腫瘤效率提供了一個新的思路。

  以上成果以題為Intracellular condensates of oligopeptide for targeting lysosome and addressing multiple drug resistance of cancer發表在《Advanced Materials》上。論文的第一作者為西湖大學博士生王菁，通訊作者是西湖大學王懷民研究員。本項目受到國家自然基金委、西湖教育基金會和騰訊基金的資助。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202104704