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  細胞外基質和細胞微環境是調節細胞增殖、分化、功能等的關鍵因素。近年來的研究發現，細胞和細胞外基質之間存在著雙向的相互作用。也就是說，細胞不僅被動地響應細胞外基質傳遞給它們的生化和生物物理信號，如電信號；反過來，也能主動改變周圍的環境以滿足其需要，包括因子的分泌及基質的沉積、降解和重組等。其中，細胞外基質對細胞的影響已得到廣泛研究，包括基質的硬度對細胞粘附和行為的調節等（Adv. Funct. Mater. 2021, 2010626）。然而，細胞與基底之間的動態相互作用方面的研究還非常少。此外，這種動態過程如何指導細胞的行為仍未被探索挖掘。在前期研究中，李琳琳課題組利用電活性的生物材料，包括導電性材料和壓電性材料的電信號作用于干細胞，成功促進了干細胞的分化（Adv. Funct. Mater. 2019, 29, 1900372；Appl. Mater. Today, 2018, 10, 164-172；Adv. Biosyst. 2017, 1, 1600042；ACS Nano 2016, 10, 5086），并發表了電活性生物材料和系統調控干細胞命運與組織再生的綜述文章（Adv. Mater. 2021, 2007429）。

  近日，中科院北京納米能源與系統研究所李琳琳研究員課題組與王中林院士課題組合作，設計并制備了一種力學性質類似于膠原蛋白的壓電納米纖維，基于干細胞與纖維之間的動態機械相互作用，直接借助細胞遷移力引起壓電纖維的機械形變并產生壓電電信號反作用于細胞，實現了按需電刺激，促進干細胞的神經元樣分化。

圖1 細胞與仿生細胞外基質之間的動態機械相互作用。

  成熟的粘著斑是細胞-細胞外基質雙向機械感知的必要條件之一。在形成成熟黏著斑之前，細胞活動不足以引起壓電纖維變形；成熟的黏著斑形成之后，細胞內的生物物理信號可以通過整合素介導的力轉導機制傳遞到外部，引起纖維形變（圖1）。

圖2 壓電PVDF靜電紡絲纖維的形貌、力學性能和壓電性能。

  通過靜電紡絲技術制備了有序和無序兩種形貌的聚偏二氟乙烯（PVDF）壓電納米纖維支架，并通過退火處理來提高其壓電性。其中單根PVDF納米纖維的楊氏模量約為1.12 GPa，與天然壓電膠原纖維的相近(0.5-10 GPa)。制備的有序（a-PVDF）和無序（r-PVDF）纖維的壓電系數d₃₃分別為24和13 pC N^-1（圖2）。通過對分化后細胞的免疫熒光染色和細胞形態觀察，發現壓電PVDF支架可以特異性地增強rBMSCs的神經元樣分化，而且a-PVDF的效果更明顯（圖3）。

圖3 PVDF壓電纖維促進干細胞的神經元樣分化。

  跨膜鈣離子通道的激活和細胞內鈣瞬變在調節干細胞命運中起著重要作用。對細胞進行實時鈣離子濃度監測，發現退火后的a-PVDF上46.2%的細胞表現出明顯的瞬時鈣活動，比未退火的a-PVDF和培養板上的細胞分別高3.82倍和8.56倍（圖4）。細胞牽引力通常在nN范圍內(0.1–10 nN)。根據納米纖維的楊氏模量和壓電系數計算，細胞牽引引起的壓電勢為0.73-133 mV。因此，細胞鈣離子活動的差異主要歸因于PVDF在細胞牽引下產生的不同壓電勢。

圖4 PVDF壓電纖維的力-電轉化以及對鈣活動的影響。

  總的來說，這項工作開發了一種能與細胞動態相互作用的智能壓電纖維支架，利用細胞-細胞微環境之間的動態相互作用和反饋，實現按需電刺激來調控干細胞的命運。值得注意的是，僅在細胞粘附和形成成熟的黏著斑后觀察到由細胞牽引力引起的納米纖維的明顯變形和卷曲，這些結果有助于揭示細胞與細胞微環境之間的動態回路反饋。這種基于細胞牽引力誘導壓電勢的原位按需電刺激為智能組織工程支架的設計和未來的生物電子療法提供了思路。

  近期，該研究成果以“Cell-Traction-Triggered On-Demand Electrical Stimulation for Neuron-Like Differentiation”為題發表在學術期刊《先進材料》（Advanced Materials）上。文章的第一作者是中科院北京納米能源與系統研究所的“博新計劃”博士后劉志榮，通訊作者為李琳琳研究員和王中林院士。另外，中科院長春應化所的蔡明君副研究員參與了壓電纖維力學性能檢測方面的工作。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202106317

  實驗室主頁：https://www.x-mol.com/groups/lilinlin