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  多面異向/芯殼微球在醫學工程和材料科學領域中受到廣泛關注，由于單個微球可以在不同空間中攜帶多種材料，因此在多藥物釋放、多靶點檢測等領域應用廣泛。但目前制備多面微球材料的方法存在很大的局限性，比如傳統微流控技術在微球的制備過程中使用油、引發劑和表面活性劑等，這大大的限制了其在生物領域的應用。為此，南京林業大學化學工程學院黃超伯/熊燃華團隊以多面異向/芯殼微球的綠色制備及其在生物醫藥領域的應用等入手，進行了深入研究，在Advanced Science、Small 和Chemical Engineering Journal 等高影響力國際期刊上發表多篇論文。

1. 氣輔法構筑生物基綠色多面異向微球及其理論模型的創建

  該研究團隊將微流控技術和微加工手段與氣體相結合，首次利用氣輔法制備八面異向微球，建立了精準調控微球形貌的理論模型，并首次實現了生物基八面異向微球的可控制備，突破了目前六面各異向微球制備的瓶頸。通過改變同軸微針頭系統的結構組成以及排列方式，該方法可以輕松地制備2-8面異向微球（圖1A）。目前已有技術僅限于六面異向微球的制備，而本研究建立的利用氣體輔助制備多面異向微球的方法，可以成功地制備八面異向微球，不同的腔室之間界限清晰且微球具有良好的形態。通過改變氣體流速，微球尺寸可以控制在數十到數百微米之間，具有很好的單分散性且產量極高（圖1B-C）。不僅如此，異向微球在整個制備過程中不需要引入任何化學試劑，多面異向微球表現出了超高的生物相容性，可以良好應用于生物醫藥領域（Adv. Sci. 2019, 6, 1802342）。

圖1. (A) 同軸微針頭系統制備多面異向微球示意圖。（B）（C）通過調節氣體流速精準調控微球粒徑。

  南京林業大學博士生唐國勝（現為廣州醫科大學特聘教授）和熊燃華教授為論文共同第一作者，黃超伯教授和歐洲科學院院士、比利時根特大學Stefaan C. De Smedt教授為通訊作者，南京林業大學為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.201802342

2. 雙驅動多面異向微球模型的構筑

  基于Janus結構的微、納馬達已被提出可應用于如水環境修復、藥物運輸和生物傳感等領域。該研究團隊通過氣輔法制備了一系列多面微球微馬達，具有高度的調節性、很好的生物相容性和完成復雜運動的可行性。因為在傳統制備微馬達的策略中，多采用雙面異向微球作為自驅動微馬達，所以微馬達的運動復雜性上會受到限制。基于他們提出的制備微球的策略，首次提出了基于八面異向微球的雙驅動微馬達，同時賦予微球磁響應和過氧化氫酶雙響應特性。如圖2，通過控制外部磁場和微球各個腔室中磁性納米粒子和生物酶的組成，可以讓微球完成各種程序化設計的軌跡的運動，如旋轉、直線、曲線和圓周運動等，展示了其完成復雜運動的可行性。通過該方法制備的多面雙重響應性微馬達具有高度的靈活性和可控性及良好的生物相容性。該微球作為一種具有自主運動能力的水性微馬達在生物醫藥等相關領域體現出了巨大的潛力（Chem. Eng. J. 407（2021)127187）。

圖2. (A)用于微電機的8面對稱微球的制備示意圖，以及獲得的代表性微球的照片。(B)承載各種復雜設計運動的球形微馬達示意圖。

  南京林業大學博士生唐國勝（現為廣州醫科大學特聘教授）為論文第一作者，黃超伯教授和哈佛大學醫學院Y. Shrike Zhang教授為通訊作者，南京林業大學為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2020.127187

3. 生物基多面異向微球應用于生物防偽

  為了拓寬生物基多面異向微球的進一步應用，受傳統二維碼的啟發，該研究團隊創新性地提出了一種基于氣體輔助、顏色可調控編碼微球的制備方法，可制備多達10面的編碼微球。通過三原色（紅色、綠色、藍色）調控來獲得多達七種熒光顏色的組合機制，以構成大量的編碼，最為重要的是賦予了編碼微球磁響應特性，構筑了一系列可控的信息編碼。如圖3所示，研究人員采用3種不同熒光納米粒子的預凝膠溶液來程序化地調整10面微球每個腔室的顏色（通過三基色紅、綠、藍可構建出肉眼可識別的7種熒光編碼基色）。同時，引入Fe₃O₄納米粒子作為條形碼的讀取起點，對微球每個腔室進行顏色編碼，從而構成了具有超強編碼能力的微球。磁性納米顆粒的引入不僅鎖定了微球條形碼讀取的方向、方便編碼信息的獲取，而且進一步提高了信息的安全性。更重要的是，該研究通過使用FDA批準的、具有良好生物相容性的生物基材料構建出多顏色微球，進一步增加了微球條形碼在食品藥品行業中應用的可行性（Small 2020, 16, 1907586）。

圖3. 可編碼具有磁響應特性的生物基多面各異向微球的制備。（A）通過氣體輔助策略制備磁響應生物基編碼微球；（B） 編碼微球的獲得以及解碼信息的讀取策略建立；（C） 生物基可調控編碼微球在液體藥物防偽領域的應用

  南京林業大學博士生唐國勝（現為廣州醫科大學特聘教授）和碩士生陳龍為論文共同第一作者，黃超伯教授和哈佛大學醫學院Y. Shrike Zhang教授為通訊作者，南京林業大學為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.201907586

4. 氣輔法構筑生綠色芯殼微球及其在抗腫瘤領域的應用

  基于前期對多重響應性微球在藥物防偽、微馬達等領域的深入探索，該研究團隊進一步將氣輔法制備響應性微球的應用拓寬至藥物遞送領域。受自然界褐腐真菌降解木質纖維素造孔機制的啟發（圖4A-B），創造性地制備了多載藥光響應型木質纖維素基芯殼微球。基于木質纖維素基芯殼微球的獨特結構和優越的光響應特性，研究人員首次提出利用光敏劑的光動力效應水解纖維素釋放藥物的策略，真正將光療和精準可控的化療有機結合，成功構筑了光響應型多模式協同治療的藥物遞送系統。研究人員探索了分散在PBS中的各類芯殼微粒對DOX的釋放(圖4C)。將微粒暴露在5個開/關激光循環中；顯然，沒有ICG(即ROS)的微粒中幾乎沒有DOX的釋放，而ICG在照射時將DOX的釋放“打開”。我們假設纖維素的破壞解釋了“開”狀態:當激光照射停止時，纖維素分子可能會輕微地恢復到原來的相互作用狀態，這實現了在腫瘤組織部位微環境下藥物的按需釋放。此外，整個協同治療體系全部采用國家藥監局批準使用的臨床藥物及藥用輔料，體現了該光響應芯殼微球的巨大臨床應用潛力（ACS Sustainable Chem. Eng. 2021, 9, 387?397）。

圖4. （A）受自然界褐腐真菌降解木質纖維素的啟發制備了多載藥光響應型木質纖維素基芯殼微球。（B） 被/未被ROS降解的纖維素納米晶圖像；（C） 芯殼微球的多模式協同藥物釋放和按需釋放

  南京林業大學博士生曲清莉為論文第一作者，黃超伯教授和歐洲科學院院士、比利時根特大學Stefaan C. De Smedt教授為通訊作者，南京林業大學為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.0c07514

5. 氣輔法構筑多面異向芯殼微球及其在人工細胞的應用

  在前期多面異向微球和芯殼微球的工作基礎上，該研究團隊受到自然界中具有明確邊界的細胞器的啟發，通過綠色氣輔法構筑了模擬真核細胞的pH響應芯殼多隔間微球。申請者首次通過氣體剪切策略建立了一系列以生物基芯殼多隔間微球為載體的人工細胞體系，創造性地將生物基材料作為載體構筑了結構可拓展的pH響應微球。該“山竹型”芯殼多隔間微球所特有的多隔間既獨立又相互連續的創新結構，克服了傳統全水相多芯殼微球結構的限制，實現了微球內部多隔間的精確定位，從而提高了人工細胞多酶級聯反應的精準可控性。

  研究人員將上述制備的“山竹”微球應用于人工細胞中（圖5）。采用雙面芯殼微球：海藻酸鈉芯微球中，一面芯負載葡萄糖氧化酶，另一面負載過氧化氫酶；殼聚糖殼中負載胰島素。外界環境中過量濃度的葡萄糖被葡萄糖氧化酶氧化為葡萄糖酸；葡萄糖的氧化導致H₂O₂形成；由于過量的H₂O₂在體內具有毒性，需要過氧化氫酶將多余的H₂O₂分解產生O₂；O₂被重復利用進行葡萄糖氧化。葡萄糖酸導致微球環境pH下降，引發殼聚糖氨基質子化，釋放出其中的胰島素，模擬胰島β細胞感應高濃度葡萄糖釋放胰島素的生理過程。另外，人工細胞的可循環利用性也得到了證明（Chem. Eng. J. 428（2022)132607）。

圖5. (A)人工胰島β細胞的制備過程。(B) Janus核心和人工細胞的大小分布。(C)人工細胞中殼聚糖釋放胰島素的示意圖。(D) 人工細胞在不同葡萄糖濃度環境中的pH變化。(E) 人工細胞在不同葡萄糖濃度環境中胰島素的釋放過程。(F)葡萄糖氧化酶和過氧化物酶驅動的級聯反應和過氧化物酶氧化oPD生成DAP的示意圖。(G)人工細胞的回收及循環利用。

  南京林業大學博士生曲清莉為論文第一作者，黃超伯教授為通訊作者，南京林業大學為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.132607

6.綜述：芯殼微球的合理設計及其在生物醫藥領域的應用

  基于上述系列研究成果及近幾年在生物相容多面異性/芯殼微球在生物醫藥領域的研究經驗，該團隊研究人員近期發表綜述文章（Adv Colloid Interface Sci,10.1016/j.cis.2021.102568），系統的介紹了芯殼微球的合理設計先進技術以及在人工細胞、藥物釋放、細胞培養和生物傳感等方面的應用（圖6）。最后總結了現階段芯殼微球一些挑戰及其未來的發展方向，包括如何合理設計芯殼微球以適應于不同的應用場景；促進現有制備策略的發展，重點是實現芯殼微球的規模化和通用性；促進實驗室研究向實際應用的轉變。隨著人工細胞、藥物遞送、細胞培養和生物傳感技術的發展，芯殼微球將成為現代醫學發展的重要工具之一。

圖6. 芯殼微球的制備及其在生物醫藥領域的應用。

  南京林業大學碩士生張小麗和博士生曲清莉為論文共同第一作者，黃超伯教授、博士生華大威和比利時魯汶大學Stefaan J. Soenen教授為通訊作者，南京林業大學為第一作者單位。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cis.2021.102568

  課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/nfu-ugent

作者簡介：

唐國勝簡介

  唐國勝（Guosheng Tang），1988年出生于吉林省梅河口市，滿族，中共黨員，工學博士，廣州醫科大學“南山學者骨干人才”計劃獲得者，特聘教授，碩士生導師、博士生導師，2021年以廣東省高水平大學建設項目全職引進到廣州醫科大學藥學院工作。2016-2019年博士師從黃超伯教授（南京林業大學化學工程學院副院長，中比先進生物醫用材料國際聯合實驗室主任）。2019-2021年在哈佛大學醫學院（Harvard Medical School, USA）進行公派博士聯合培養和博士后研究工作，師從Y. Shrike Zhang教授（Aggregate、Bio-Design and Manufacturing雜志副主編，Biofabrication、Advanced Healthcare Materials、Chinese Chemical Letters等雜志編委）。曾獲十佳大學生獎學金、校長獎學金、研究生國家獎學金和江蘇省政府留學獎學金等。相關科研成果被科技日報、南京日報、江蘇科技報等重點報道。

  研究方向主要涉及生物醫用異向材料（主要為異向微球）、藥物靶向/智能遞送、細胞遞送、3D生物打印、組織工程與再生醫學等前沿交叉學科研究領域，致力于開發解決臨床問題的新材料、新技術和藥物、細胞等遞送方式。截止目前，在Advanced Materials、Advanced Science、Advanced Function Materials、Matter、Small、Chemical Engineering Journal以及Advanced Healthcare Materials等國際權威期刊上發表三大檢索收錄論文25篇，共發表學術論文30余篇。近三年，以第一或共同第一作者在Advanced Materials、 Advanced Science、Small、Chemical Engineering Journal、Advanced Healthcare Materials等發表論文6篇（IF>85）。論文被引用超過1100余次，累計影響因子超過270，影響因子大于10分的文章10篇，發表論文平均影響因子大于10分。5篇文章入選全球Top 1% ESI高被引論文。共授權發明專利13項。

曲清莉簡介

  曲清莉（Qingli Qu），1992年出生于山東省青島市。2018年于南京林業大學黃超伯教授課題組攻讀博士學位，研究方向主要涉及生物醫用材料、藥物靶向/智能遞送、人工細胞等前沿交叉學科研究領域。截止目前，共發表學術論文27篇，其中SCI中科院1區9篇，累計影響因子超過80，總引用超過200次，已授權發明專利1項。