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  在臨床上，平坦部玻璃體切除術(shù)(PPV)是治療一些嚴(yán)重的眼科疾病，如增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫落、玻璃體出血等，最有效的手段之一。PPV需要對(duì)大部分中央玻璃體進(jìn)行切除，在術(shù)后需要一種人工玻璃體替代物來替換原有玻璃體并發(fā)揮其物理和生理功能。因此人工玻璃體替代物在眼外科手術(shù)中十分重要。氣體和硅油是目前臨床上最常用的玻璃體替代物。高表面張力使得氣體具有良好的填充效果，但較低折射率會(huì)導(dǎo)致明顯的視力偏差，同時(shí)氣體在體內(nèi)的滯留時(shí)間也較短。硅油具有透明度好、折射率接近天然玻璃體、粘度高等優(yōu)點(diǎn)。但是，硅油在房水環(huán)境中易乳化，術(shù)后容易引起一系列并發(fā)癥，如眼內(nèi)炎癥、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、青光眼等，臨床上的使用仍受到限制。因此，開發(fā)一種新的玻璃體替代物以克服現(xiàn)有替代物的弊端是一個(gè)亟需解決的問題。

  在過去的幾十年中，合成的水凝膠因其高含水率、良好的穩(wěn)定性、可控的力學(xué)性能，有望成為更加理想的玻璃替代物。傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)水凝膠因其良好的體內(nèi)穩(wěn)定性、較高的機(jī)械強(qiáng)度，而被廣泛地研究用于玻璃替代物。但是注射過程會(huì)破壞水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其力學(xué)性能下降，在玻璃體腔內(nèi)分布不均勻。同時(shí)還需要一種安全的方法來分解水凝膠，并在患者恢復(fù)后將水凝膠去除。超分子水凝膠與傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)水凝膠相比具有獨(dú)特的剪切稀化和自愈合特性，在眼科微創(chuàng)手術(shù)中可以方便地直接注射和二次去除。然而，超分子水凝膠作為玻璃替代物，在稀釋條件下的力學(xué)強(qiáng)度和穩(wěn)定性較差。盡管多種的水凝膠已經(jīng)被證明具有作為玻璃體替代物的潛力，但如何構(gòu)建一種更加均衡的玻璃體替代物，在一種材料中可同時(shí)實(shí)現(xiàn)可靠的安全性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性、良好的機(jī)械性能和可注射性，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

  清華大學(xué)化學(xué)系劉冬生教授與北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科張純教授合作在《Adv. Mater. Interfaces》上發(fā)表題為“DNA Supramolecular Hydrogel as a Biocompatible Artificial Vitreous Substitute”的文章（Adv. Mater. Interfaces 2021, 2101321），表明DNA超分子水凝膠是一種更加理想和均衡的新型人工玻璃體替代物。DNA超分子水凝膠是由剛性的DNA基元在生理?xiàng)l件下自組裝而形成的新型超分子水凝膠，無色透明，在體外表現(xiàn)出良好的生物相容性。相比于大多數(shù)超分子水凝膠，DNA超分子水凝膠相對(duì)穩(wěn)定，具有較好的力學(xué)強(qiáng)度，可以為視網(wǎng)膜及周圍眼組織提供足夠的支撐。此外， DNA超分子水凝膠良好的分子通透性也可使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物得以有效運(yùn)輸，以維持眼內(nèi)微環(huán)境。最后，其優(yōu)良的剪切變稀和自愈合性能使其在手術(shù)中易于注射。DNA超分子水凝膠的這些特性完美地滿足了上述對(duì)理想玻璃替代物的要求。

圖 1. DNA超分子水凝膠作為新型人工玻璃體替代物。

  研究者首先測(cè)試了DNA超分子水凝膠在37℃下的流變性質(zhì)。在0.1 Hz-10 Hz的頻率范圍內(nèi)，儲(chǔ)能模量(G’)大于損耗模量(G’’)，表明DNA水凝膠成功形成。水凝膠較好的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定的粘彈性行為可以為眼內(nèi)組織提供足夠的力學(xué)支撐。之后研究者還證明了DNA水凝膠的剪切稀化性質(zhì)。DNA水凝膠的粘度隨著剪切速率的增加而顯著降低，在階躍進(jìn)應(yīng)變測(cè)量中，從高應(yīng)變(100%)切換到低應(yīng)變(1%)后，G ''和G″可以立即恢復(fù)到其初始值。DNA超分子水凝膠的剪切稀化和快速、完全可恢復(fù)性的特點(diǎn)，使其可以輕松地使用注射器注射，從而方便地應(yīng)用于眼外科手術(shù)中。

圖 2. DNA超分子水凝膠的流變及光學(xué)性質(zhì)。（A）DNA超分子水凝膠頻率依賴的剪切流變性能(1%應(yīng)變，37°C)。（B）DNA超分子水凝膠在1%的低剪切應(yīng)變和100%的高剪切應(yīng)變下的階躍應(yīng)變掃描測(cè)試結(jié)果（1Hz，37%）。（C）DNA超分子水凝膠在37℃下的透光率隨波長(zhǎng)的變化（200 ~ 800 nm）。插圖為DNA超分子水凝膠的照片。（D）在37℃條件下，DNA超分子水凝膠(0.75 wt%)在200 ~ 800 nm范圍內(nèi)的吸收光譜。

  研究者測(cè)量了DNA水凝膠在體溫時(shí)的物理性質(zhì)，包括pH，密度，含水量和折光系數(shù)，均與天然玻璃體十分接近。此外研究者對(duì)DNA水凝膠在200-800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的透光率進(jìn)行了測(cè)試，DNA水凝膠在可見光波長(zhǎng)內(nèi)（400-800 nm）具有很高的透光率（> 90 %），并且可以過濾掉大部分的紫外光。因此，DNA超分子水凝膠不僅具有良好的透光性，還可以為視網(wǎng)膜提供額外的保護(hù)，有效屏蔽對(duì)視網(wǎng)膜有害的紫外線。DNA超分子水凝膠良好的物理性質(zhì)和光學(xué)性能表明其具有作為人工玻璃替代物的潛力。

表1 DNA水凝膠的物理性質(zhì)。

  在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步將其注入兔眼玻璃體腔內(nèi)填充，以觀察水凝膠填充眼內(nèi)的安全性和視網(wǎng)膜支撐性能。分別測(cè)量術(shù)前、術(shù)后1天、1周、2周、3周、1月和2月實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的眼壓。術(shù)后1周時(shí)，術(shù)眼眼壓與左眼相比并無明顯差異。這是由于DNA超分子水凝膠其獨(dú)特的剛性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)限制了其自身的溶脹效應(yīng)，因此水凝膠不會(huì)對(duì)眼周組織造成額外的壓迫，也不會(huì)導(dǎo)致眼壓升高、房角狹窄或關(guān)閉。研究者通過測(cè)量吸出的玻璃體在260 nm處的紫外吸收值，對(duì)術(shù)后1周至2個(gè)月的DNA含量進(jìn)行定量，從而評(píng)估DNA超分子水凝膠的體內(nèi)穩(wěn)定性。在術(shù)后2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，玻璃體在260 nm處始終保持較高的紫外吸收，表明DNA超分子水凝膠可以穩(wěn)定地維持在玻璃體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間，提供持久的填充效應(yīng)。

圖3. (A) 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在術(shù)前、術(shù)后1d、1w、2w、3w、1m和2m的眼壓；(B)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組玻璃體在術(shù)后1w、2w、3w、1m和2m對(duì)260nm紫外光的吸收率。

  眼前節(jié)檢查中，可清楚觀察到術(shù)眼的眼底紅光反射，術(shù)眼的角膜、前房和玻璃體腔內(nèi)均未見到明顯異常。眼底檢查中，可觀察到視網(wǎng)膜平伏在位，視盤邊清色正，視網(wǎng)膜血管走行正常。以上結(jié)果表明，DNA超分子水凝膠展現(xiàn)出了良好的生物相容性，沒有發(fā)生毒性或炎癥反應(yīng)，并能有效支撐眼內(nèi)結(jié)構(gòu)。在術(shù)后1至2月的眼部B超結(jié)果中，可觀察到屈光介質(zhì)始終透明，并且視網(wǎng)膜在位，與眼球內(nèi)壁緊密連接，未見視網(wǎng)膜脫離。該結(jié)果進(jìn)一步證明了DNA水凝膠作為玻璃體替代物具備良好的生物相容性和填充效果，填充后能保持介質(zhì)透明，并未引起玻璃體腔渾濁、出血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥， 利于術(shù)眼恢復(fù)。

圖4. (A)實(shí)驗(yàn)組在術(shù)后1w、2w和2m的眼前節(jié)和（B）眼底照；(C)對(duì)照組在術(shù)后1w、2w和2m的眼前節(jié)和（D）眼底照；(A1)星號(hào)顯示眼底的紅光反射，箭頭顯示結(jié)膜充血；(A2) 箭頭顯示結(jié)膜充血已消退；(B2, B3, D) 虛線為視盤。

圖5. 眼部B超圖像：(A) 實(shí)驗(yàn)組術(shù)后1m：晶狀體透明（虛線雙凸面型），晶狀體后囊呈高回聲（箭頭），視網(wǎng)膜在位（虛線弧型），玻璃體透明（星號(hào)）；(B)實(shí)驗(yàn)組術(shù)后2m；(C)對(duì)照組術(shù)后1m；(D) 對(duì)照組術(shù)后2m。

  在H&E染色結(jié)果中，術(shù)眼視網(wǎng)膜全層結(jié)構(gòu)基本完整，細(xì)胞排列規(guī)則，未見明顯炎癥、細(xì)胞浸潤(rùn)、變性、壞死等病理改變。免疫熒光染色顯示，GFAP在視網(wǎng)膜周邊部的表達(dá)都略高于后極部，此由術(shù)后定期反復(fù)抽取玻璃體帶來的干擾所致。此外，在兩組中均未觀察到CD68陽(yáng)性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞），這表明DNA超分子水凝膠幾乎沒有引起其他炎癥反應(yīng)。通過Tunel法行細(xì)胞原位凋亡檢測(cè)，在術(shù)眼中觀察到外核層（ONL）和內(nèi)核層（INL）中有少量陽(yáng)性表達(dá)，但與對(duì)照組無顯著區(qū)別。以上結(jié)果均證實(shí)了DNA超分子水凝膠的生物相容性和低細(xì)胞毒性，顯示出其作為玻璃體替代物的良好潛能。

圖6. 術(shù)后2月兔眼視網(wǎng)膜組織學(xué)檢查結(jié)果：(A) H&E染色；(B) GFAP+(激活的Müller細(xì)胞，紅色箭頭)；(C)CD68-；(D) Tunel+(凋亡細(xì)胞，亮藍(lán)色及白色箭頭)。GCL：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，INL：內(nèi)核層，ONL：外核層。

  本研究探討了DNA超分子水凝膠作為玻璃體替代物的潛在應(yīng)用可能。本研究已證明，DNA超分子水凝膠具備較好的力學(xué)強(qiáng)度、良好的剪切稀化行為和快速恢復(fù)特性，以及包括密度、折射率和透明度在內(nèi)的物理特性，皆證明其適合作為玻璃體替代物。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過兔眼術(shù)后的臨床評(píng)估，包括眼壓、前后節(jié)檢查、眼部B超和組織學(xué)染色分析，他們發(fā)現(xiàn)DNA超分子水凝膠具備優(yōu)良的生物相容性。此外，水凝膠在體內(nèi)的穩(wěn)定性良好，具備較長(zhǎng)久的填充效果，能夠維持正常的眼壓和視網(wǎng)膜在位，并且不損害眼周組織。該水凝膠作為一種安全的玻璃體替代物，幾乎沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)。以上表明，DNA超分子水凝膠具有作為玻璃體替代物的巨大潛能，并為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/admi.202101321