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  近年來，聚集誘導發光AIE發光體(AIEgens) 研究受到了人們的廣泛關注，在生物成像和疾病治療診斷學方面更是取得了長足的進展。然而，大多數AIEgens應用僅限于體外測定和小動物（如小鼠和大鼠），由于種間差異，這強烈限制了AIEgens 的臨床轉化。非人類靈長類動物模型在確定納米探針用于生物醫學應用及其最終臨床轉化的風險和益處方面發揮著重要作用。因此，在真正轉化之前，迫切需要對在基因組學、解剖學、生理功能和遺傳特征上與人類具有相似性的物種（例如非人靈長類恒河猴）進行臨床前研究。

  近日，浙江大學周民教授和華南理工大學/香港科技大學唐本忠院士等人通過從小動物（例如小鼠和兔子）到恒河猴模型，對利用AIEgens進行光學成像引導的外科手術進行了系統和多方面的演示。研究者利用Folic-AIEgen實現小鼠、兔、恒河猴多種動物模型的前哨淋巴結(SLNs)活檢，并對腹膜播散性的微小SKOV3和Hela腫瘤進行指導切除。結果表明，Folic-AIEgen可作為一種高效、便捷的熒光探針，對SLNs及微小腫瘤進行精確檢測。該臨床前研究工作將大大加快AIEgens的臨床轉化過程(圖1)。

圖1. AIEgens 從實驗臺到病床示意圖

  在裸鼠模型中研究了Folic-AIEgen介導的熒光手術導航在紫外光照射下實時檢測和切除SLNs的可行性(圖2a)。將Folic-AIEgen皮下注射至裸鼠前爪肉墊，暴露腘窩淋巴結區域，實時觀察淋巴回流。注射后，Folic-AIEgen進入淋巴管，然后進入連結的腘窩淋巴結。注射后30秒左右，在365nm紫外光照射下，淋巴管和腋窩SLN熒光逐漸清晰可見 (圖2b, i&ii)。Folic-AIEgen在紫外線照射下能產生強烈且穩定的熒光，可實時引導SLN的準確、完整切除(圖2b, iii)。SLN具有明顯增強的熒光信號，約為對側LNs的4倍(P < 0.001)(圖2c, d)。兔腋窩的LNs，分為許多簇，嵌在脂肪中，大大增加了SLNs定位手術切除的難度。為了進一步證明Folic-AIEgen的熒光可視化在手術導航中的可靠性，他們在兔模型中進行了實時SLN檢測和切除(圖2e)。皮下給藥后，在365 nm紫外光照射下，在乳頭周圍沿淋巴管立即能觀察到Folic-AIEgen的強熒光信號(圖2f, i-iii)。注射后3 min, Folic-AIEgen的熒光進一步照亮淋巴管，而連接處的SLNs無法識別，隱藏在脂肪組織中。隨后，在紫外光照射下繼續追蹤Folic-AIEgen熒光，可以準確識別、切除SLN(圖2f, iv-vi)。與對側LN相比，SLN中有更強的熒光信號(圖2g, h)。此外，Folic-AIEgen在淋巴系統內具有良好的流動性，能在SLN中分布均勻。更重要的是， Folic-AIEgen的廣泛分布并沒有引起SLN組織的形態學改變，表明Folic-AIEgen具有較高的生物相容性(圖2h)。

圖2. 基于folic-AIEgen 的熒光手術導航用于對裸鼠和兔動物模型SLNs活檢

  目前，納米材料被廣泛設計用于外科手術，但很少在大型動物，如非人靈長類動物中進行綜合評估。鑒于恒河猴與人類有許多相似之處，對恒河猴的臨床前研究對于納米材料的臨床評估和臨床轉化至關重要。值得注意的是，恒河猴具有復雜的解剖結構，包括腋窩內眾多大小不等的淋巴結，這與老鼠和兔子完全不同。因此，他們在恒河猴模型中進一步研究了基于Folic-AIEgen的熒光手術導航用于SLNs活檢的可行性和可重復性(圖3a)。在恒河猴右側乳暈皮下注射Folic-AIEgen (圖3b, i&ii)，在注射后約2 min，在淋巴管中可以觀察到Folic-AIEgen的熒光(圖3b, iii)，之后Folic-AIEgen快速流動，在15 min內停留在SLN處，與大多數SLN示蹤劑相比，Folic-AIEgen在SLN內的保留時間更長，這有效地提高了SLN活檢的準確性和重復性。此外，Folic-AIEgen提供的時間間隔也為外科醫生通過熒光信號定位和切除LNs提供了足夠的時間。在紫外光激發的黃色熒光引導下，能SLN切除(圖3b, v)。切除后，熒光信號消失，表明SLN已成功從局部淋巴系統中切除(圖3b, vi-viii)。在切除的SLN中可以觀察到強烈的熒光信號，而在相鄰的LN中沒有檢測到明顯的熒光(圖3c-e)。與上述結果一致，Folic-AIEgen未導致SLN組織發生任何形態學改變，表明其具有良好的生物相容性(圖3e)。

圖3. 基于Folic-AIEgen 的熒光手術導航用于恒河猴的SLNs活檢

  綜上所述，本研究報告了AIEgen的簡易制備及其在熒光手術導航中的多功能應用。利用穩定的熒光和合適的尺寸，AIEgen已成功用于從小鼠到非人靈長類恒河猴的前哨淋巴結的靈敏檢測和精確定位。研究結果表明，AIEgen 可以作為一種有效且方便的熒光探針用于前哨淋巴結活檢和精確檢測微小腫瘤。該工作為非人類靈長類動物的臨床前研究提供了有價值的數據，這將極大地促進基于AIE的發光探針在臨床轉化中的進一步發展。

  原文信息：Aggregation-induced emission luminogens for image-guided surgery in non-human primates, Nature Communications, volume 12, Article number: 6485 (2021)

  論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-26417-2