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  南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙強(qiáng)教授研究團(tuán)隊(duì)在Advanced Science上在線發(fā)表題為“An Injectable Dual-Function Hydrogel Protects Against Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating ROS/NO Disequilibrium”的研究論文。該研究設(shè)計(jì)制備了一種具有病理微環(huán)境響應(yīng)功能的可注射水凝膠，其能夠在活性氧（ROS）刺激下釋放一氧化氮（NO），從而調(diào)節(jié)心肌缺血/再灌注（I/R）損傷后的ROS/NO失衡，有效發(fā)揮NO心肌保護(hù)功能，促進(jìn)梗死心肌的修復(fù)再生。

  一氧化氮作為一種重要的氣體信號分子，在心血管修復(fù)再生和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。課題組前期的研究工作發(fā)現(xiàn)NO具有重要的心肌保護(hù)作用，利用生物材料局部可控遞送NO可有效改善心梗后的心肌組織修復(fù)再生（Nat Commun 2021, 12: 4501）。然而缺血再灌注后產(chǎn)生的過量ROS不僅會加劇組織損傷，而且嚴(yán)重降低NO的生物利用度。因此，新一代NO藥物應(yīng)同時(shí)具有釋放NO和清除ROS的功能。

  針對I/R損傷后的病理學(xué)特征，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種硼酸酯基團(tuán)保護(hù)氮烯醇一氧化氮供體分子，其可以與ROS反應(yīng)并分解釋放NO。他們進(jìn)一步將該前藥分子與殼聚糖載體材料結(jié)合，制備成可注射水凝膠（CS-B-NO）。在小鼠心肌缺血再灌注損傷模型中應(yīng)用CS-B-NO水凝膠，能夠有效抑制心肌缺血損傷、減少心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管新生并改善心臟重構(gòu)。

  研究團(tuán)隊(duì)利用近紅外活體熒光成像、化學(xué)發(fā)光、電子順磁共振等多種分析手段系統(tǒng)考察了體內(nèi)/外活性氧和一氧化氮的變化水平，充分證實(shí)CS-B-NO水凝膠可以調(diào)節(jié)缺血/再灌注損傷后局部ROS/NO失衡。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)： CS-B-NO水凝膠通過促進(jìn)Keap1的S-亞硝基化修飾激活Nrf2信號通路，保護(hù)心臟免受氧化應(yīng)激，從而恢復(fù)氧化還原平衡。另一方面，CS-B-NO水凝膠能夠降低NF-κB上游抑制劑的磷酸化，進(jìn)而抑制NF-κB信號通路的激活及下游促炎因子的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)I/R后的炎癥反應(yīng)。

  該雙功能水凝膠（CS-B-NO）與上一代NO水凝膠（CS-NO）（Biomaterials 2013, 34: 8450; Biomaterials 2015, 60: 130.）相比，由于其同時(shí)具有NO釋放和ROS清除的功能，從而有效地提高了NO的生物利用度，顯著增強(qiáng)了治療效果。同時(shí)，還可以有效降低過氧亞硝酸鹽水平，減少對缺血心肌的進(jìn)一步損傷。

  南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生郝天、錢盟為本文共同第一作者，趙強(qiáng)教授為本文的通訊作者。天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院劉陽平教授、侯靜麗副教授和南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院車永哲教授在多方面給予了指導(dǎo)和幫助。該工作得到了國家自然科學(xué)基金（創(chuàng)新群體項(xiàng)目81921004；杰青項(xiàng)目81925021；面上項(xiàng)目81871500）、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃戰(zhàn)略性國際科技合作重點(diǎn)專項(xiàng)（2018YFE0200503）和天津市杰出青年科學(xué)基金（18JCJQJC46900）的支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105408