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  傷口愈合是最復雜的動態生物學過程之一，對維持皮膚的屏障功能至關重要。雖然正常的切口型以及小面積創傷可能在一段時間內實現自動修復，但燒傷、感染、糖尿病等因素往往導致慢性的、無法愈合或反復發作的傷口，給患者和醫療系統造成了巨大困擾和損失。據統計，慢性傷口治療的整體醫療系統成本高達每年250億美元以上，并影響著至少650萬的病人。因此，慢性傷口的治療不僅是亟待解決的臨床問題，也是關乎民生的國家重要需求，如何通過生物活性材料的設計開發實現慢性傷口的愈合調控更是極具挑戰性的科學問題。

  細菌感染是導致慢性傷口難以愈合的主要原因之一。目前臨床上采用的清創、負壓等手段輔助的抗生素治療不僅有著花費巨大、治療效果差、生物活性低等不足，還存在精準性不夠的缺點。對此，西安交通大學郭保林課題組最近開發了具有熱收縮性的智能超分子黏附水凝膠用于無創傷口閉合和MRSA感染傷口愈合。該超分子水凝膠（PNIPAm-AA/QCS-CD）由接枝β-環糊精的季銨化殼聚糖（QCS-CD）和聚N-異丙基丙烯酰胺-雙鍵腺嘌呤共聚物(PNIPAm-AA)通過β-環糊精與N-異丙基丙烯胺的異丙基之間的主客體相互作用及腺嘌呤之間的氫鍵作用而交聯。為了增強水凝膠的生物學性能如導電性、抗氧化性、抗菌性等，在超分子水凝膠中引入了聚吡咯納米管（PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY）。基于季銨化殼聚糖的固有抗菌性能，以及引入的聚吡咯納米管，該水凝膠表現出良好的抗菌性能及光熱抗菌性，能夠用于體內光熱抗菌治療及促進MRSA感染的傷口愈合。在小鼠全皮層切口愈合實驗中，該超分子水凝膠在表現出顯著的促進傷口收縮的性能，并且其促進切口愈合的能力強于常規的手術縫合和生物膠水（圖1）。此外，基于超分子化學的動態特性，該超分子水凝膠能夠實現按需無痛移除。相關研究以“Supramolecular Thermo-Contracting Adhesive Hydrogel with Self-Removability Simultaneously Enhancing Noninvasive Wound Closure and MRSA-Infected Wound Healing”為題發表在《Advanced Healthcare Materials》。西安交通大學前沿科學技術研究院博士研究生于瑞和李勐為該論文的第一作者，郭保林教授為通訊作者。

圖1 PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY 水凝膠的制備示意圖及性能展示

圖2 PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY水凝膠的組織黏附性能、熱收縮性能、及促切口閉合和傷口收縮的測試

  由于聚N-異丙基丙烯酰胺在人體生理溫度下發生體積收縮，以及腺嘌呤與皮膚組織之間強的組織黏附作用，該超分子水凝膠能夠以無創的方式實現對切口的閉合及促進缺損傷口收縮。研究表面，超分子水凝膠PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1的對豬皮的黏附強度為5.74 kPa，與商用粘合劑的黏合強度相當。該水凝膠具有特征的高溫退溶脹效應。在37℃恒溫箱中，水凝膠圓片在2 h內面積剩余率僅為47.2%。對于小鼠脊背中線位置的切口和缺損傷口，PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠能顯著促進傷口閉合和傷口收縮，24 h后，傷口剩余寬度和面積僅為23.3%和58.8% （圖2）。

  對比傳統的縫合和商用膠水，PNIPAm-AA/QCS-CD和PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠對于全皮層缺損傷口顯示出相當的傷口閉合效率，并且由于不會對周圍的皮膚產生損傷和刺激，因此具有更好的促進切口愈合的性能。對愈合14天后的傷口組織進行力學性能測試，結果顯示PNIPAm-AA/QCS-CD和PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1組的傷口組織具有最大的抗張強度，這表明水凝膠能夠更好地促進切口組織修復（圖3）。

  最后，作者在MRSA感染的全皮層缺損模型中，測試了PNIPAm-AA/QCS-CD和PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠促進感染傷口愈合的能力，及PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠輔助近紅外光照抗菌促進感染傷口愈合的效果。結果顯示，具有熱收縮性和組織黏附性的水凝膠能夠在傷口愈合初期（3，7天）顯著促進傷口收縮，高效殺死MRSA，控制傷口處的炎癥水平，表現為更輕的巨噬細胞浸潤程度，并且能夠通過上調VEGF表達，促進傷口組織進行重塑。而通過對PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1水凝膠輔助近紅外光照，能夠進一步降低CD68的表達和增加VEGF的表達，從而減低炎癥水平，促進傷口組織增殖。21天后，PNIPAm-AA/QCS-CD/PPY1組的傷口顯示出更高水平的膠原蛋白沉積水平，與健康的皮膚組織最為相似，因此具有最佳的促進傷口愈合的能力（圖4）。

  另一方面，糖尿病患者常出現下肢周圍血管病變，導致足部創面供血不足。此外，足部同時承擔著人體的全部重量，并且承受著大量的運動需求。外傷后，足部傷口很可能因局部移動而撕裂，敷料也更容易脫落。更重要的是，糖尿病傷口的局部高糖環境會導致細菌比正常傷口更快生長，還阻礙免疫系統殺滅入侵的細菌，增加的炎癥還會導致高氧化應激，進一步引起活性氧急劇增加，從而引發連鎖反應以破壞細胞。以上這些都是導致糖尿病足部創面難以愈合的主要誘因，也對糖尿病足部傷口的敷料設計提出了挑戰。

  對此，西安交通大學郭保林教授團隊最近開發了一種針對II型糖尿病足傷口的pH/葡萄糖雙響應釋放糖尿病治療藥物二甲雙胍的多功能水凝膠（PC/GO/Met），該水凝膠由苯硼酸/苯甲醛雙官能化聚乙二醇-共聚（甘油癸二酸）（PEGS-PBA-BA）和二氫咖啡酸/L-精氨酸共接枝殼聚糖（CS-DA-LAG）間的Schiff堿和苯硼酸酯雙動態共價鍵形成。此外，聚多巴胺包被的還原氧化石墨烯（rGO@PDA）被加入以提供導電性和止血作用。制備的PC/GO/Met水凝膠能夠在大鼠II型糖尿病足模型中，通過減少炎癥和促進血管生成加速傷口愈合。并且二甲雙胍（Met）和氧化石墨烯（GO）的協同也被證實能進一步促進體內傷口修復。相關研究以“pH/Glucose Dual Responsive Metformin Release Hydrogel Dressings with Adhesion and Self-Healing via Dual-Dynamic Bonding for Athletic Diabetic Foot Wound Healing”為題發表在《ACS Nano》。西安交通大學前沿科學技術研究院助理教授梁永平和博士研究生李勐為該論文的第一作者，郭保林教授為通訊作者。

  在傷口愈合炎癥期的弱酸和糖尿病傷口特有的高糖環境下，Schiff堿結構解離，葡萄糖也競爭性結合苯硼酸，導致苯硼酸和鄰苯二酚結合的解離，實現pH/葡萄糖雙響應的水凝膠解離和Met釋放。測試結果顯示，在 pH 5.5和6.8 時，二甲雙胍釋放比在pH 7.4時分別高30.4%和12.7%。含糖環境下的二甲雙胍最終累積釋放量也比無葡萄糖組高 23.3%。此外，雙動態鍵還賦予PC水凝膠良好的自愈合性以及易移除特性，確保了敷料在足部運動傷口的使用中遭遇外力破裂后可以迅速復原，并可以無痛并簡易的快速實現去除和更換，這些都使得PC水凝膠在治療II型糖尿病足創面方面具有特殊優勢（圖5）。

圖6  PC/GO/Met 水凝膠的抗菌、組織黏附以及凝血和止血性能測試。

  水凝膠中L-精氨酸的陽離子效應可以有效殺滅細菌，對E. coli和MRSA的抗菌率分別高達98.9%和99%以上，并且精氨酸的加入，還使得PC水凝膠具有的促進靜脈內皮細胞增值的效果。鄰苯二酚結構（來源于二氫咖啡酸）優異的組織黏附性使PC水凝膠具有良好的黏附性能，可以保證敷料與創面的完全粘合，減少外界環境對創面的潛在危害。并且組織黏附性還使得敷料具有很好的作為止血劑的優勢。在凝血測試中，與對照組和市售的明膠止血海綿相比，水凝膠組保留的未凝固血液較少，并且隨著水凝膠中CS-DA-LAG含量的增加，凝血指數（BCI）逐漸下降。在糖尿病大鼠肝出血模型中，水凝膠組的出血量和止血時間也都明顯少于對照組和市售的明膠止血海綿組（圖6）。此外，鄰苯二酚還提供了水凝膠良好的抗氧化性能，能夠捕獲ROS，在過度炎癥性創面中起到降低氧化應激的作用。因此，該水凝膠作為生物活性敷料在傷口愈合應用中具有巨大潛力。

  最后，作者進一步建立了體內糖尿病足創面模型，評價了水凝膠對創面愈合的實際促進作用。實驗顯示，隨著治療時間的增加，創面面積明顯減小，21天后，創面基本愈合。在第3天和第七7天，水凝膠組的炎癥細胞明顯少于對照組。在第14天，對照組表皮再生率僅為71.5%，而水凝膠組幾乎完全再生。此外，與對照組相比，水凝膠治療組肉芽組織厚度明顯更厚，微血管和毛細血管大量生成，膠原沉積明顯更多（圖7）。免疫熒光的測試進一步證實了該水凝膠敷料通過降低炎癥和增強血管再生來促進組織修復的能力。

作者課題組簡介:

  郭保林，博士，教授，博士生導師，國家級青年人才計劃入選者，陜西省杰出青年基金獲得者，西安交通大學青年拔尖計劃人才A類入選者。2011年從瑞典皇家理工學院（KTH）獲得高分子材料學博士學位，師從瑞典皇家工程院院士Ann-Christine Albertsson教授。主要從事生物醫用高分子材料的研究，具體研究方向包括可降解導電高分子材料、多功能水凝膠、組織工程支架與再生醫學、藥物控制釋放體系、皮膚敷料、止血材料、可穿戴器件等。已經以第一/通訊作者在Nature Reviews Chemistry, Progress in Polymer Science, Nature Communications, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials等國際期刊發表論文100余篇，其中影響因子大于10的論文40余篇，SCI引用11000余次，H指數為57。在第一、通訊作者 SCI 論文中，多篇被Materials Today, Advanced Science News, 科技日報頭版等國際知名學術新聞網站作為研究亮點評述。授權/申請發明專利10項，目前主持省部級科研項目10項，包括國家自然科學基金委項目3項。任國家自然科學基金委函評專家和中國生物學會血液凈化分會委員。任 Journal of Renewable Materials副主編，Nanomaterials編委。撰寫英文專著1章。

  課題組主頁：https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/baoling