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復(fù)旦大學(xué)丁建東教授課題組《ACS AMI》：內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞對(duì)梯度 RGD 納米圖案的差異化響應(yīng)

2022-08-16 來(lái)源：高分子科技

關(guān)鍵詞：梯度納米圖案化技術(shù) 平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞定向細(xì)胞遷移細(xì)胞選擇性材料

基于嵌段共聚物膠束納米蝕刻技術(shù)（ block copolymer micelle nanolithography， BCMN），作者成功制備了納米間距梯度變化的金點(diǎn)陣列。選擇內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞作為代表性細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)梯度變化的 RGD 納米間距對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的取向和遷移的引導(dǎo)效果并不明顯，但是可以顯著誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的取向，并且使得平滑肌細(xì)胞向較小 RGD 納米間距的區(qū)域定向遷移。兩種細(xì)胞對(duì)梯度變化的 RGD 納米間距的響應(yīng)差異為將來(lái)的細(xì)胞篩選、促傷口愈合的細(xì)胞選擇性材料的表面修飾提供了新的思路。

作者以含有氯金酸的嵌段共聚物膠束的組裝陣列為模板在玻璃基板上制備了納米金的陣列。利用了提拉速度與最終獲得的納米陣列間距的變化關(guān)系，通過(guò)提拉時(shí)速度的連續(xù)變化，獲得了在垂直提拉方向具有納米間距梯度變化的膠束納米陣列，通過(guò)等離子體蝕刻掉聚合物，且將氯金酸還原為納米金，獲得了具有梯度的金陣。隨后，通過(guò)含寡聚乙二醇的 M-PEG-Si(OMet)₃ 的接枝賦予材料表面抗細(xì)胞黏附的背景。最后，利用金-巰基反應(yīng)，將含有甘氨酸-精氨酸-天冬氨酸（RGD）序列的試劑c（RGDfK） -thiol 修飾到了納米金點(diǎn)上。PEG可以抵抗非特異性的蛋白質(zhì)吸附和細(xì)胞黏附，而RGD為細(xì)胞外基質(zhì)中的配體序列、可以通過(guò)與其受體（細(xì)胞膜上的跨膜蛋白整合素）結(jié)合而導(dǎo)致特異性細(xì)胞黏附，作者由此獲得了具有細(xì)胞黏附反差的梯度 RGD 納米圖案。 RGD納米間距沿提拉方向變化的梯度納米圖案制備的總體流程如圖1所示。

圖1 梯度納米圖案的設(shè)計(jì)和制備 (A) BCMN法制備了梯度納米圖案材料流程示意圖；(B) 基底各位置納米間距的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

復(fù)旦大學(xué)丁建東團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的梯度納米陣列夾在兩個(gè)均勻的納米陣列當(dāng)中，這樣可以更好地控制整個(gè)圖案。他們制備了三種圖案，各自在兩側(cè)具有不同的納米間距的范圍，如圖1所示；同時(shí)，中間短的梯度相仿，均約為每毫米20 nm或者每50微米1 nm。通過(guò)在納米圖案表面培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC或EC）和人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（HASMC或SMC），發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在某些條件在可以感知到這種納米尺度下的微小的梯度變化。

根據(jù)兩種細(xì)胞的取向統(tǒng)計(jì)參數(shù)的對(duì)比，還發(fā)現(xiàn)中等范圍（medium）的梯度納米材料一定程度上可以選擇性誘導(dǎo)內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞的取向行為，如圖2所示。

圖2 RGD納米間距誘導(dǎo)細(xì)胞取向 (A) HUVEC和HASMC在中梯度納米圖案上的熒光圖像；(B)分別計(jì)算HUVEC和HASMC的Max Y Length / Max X Length，分析細(xì)胞取向

作者統(tǒng)計(jì)了兩類細(xì)胞在梯度納米區(qū)域中遷移時(shí)在各個(gè)時(shí)刻x、 y 方向上的平均位移。對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，在中等RGD 納米間距起始范圍的梯度納米圖案對(duì)兩類細(xì)胞的定向遷移產(chǎn)生了選擇性。

復(fù)旦大學(xué)丁建東課題組還發(fā)現(xiàn)，在這樣預(yù)設(shè)的梯度變化率下（即 2 mm 范圍內(nèi)，納米間距由 45 nm 變大至 85 nm），平滑肌細(xì)胞對(duì) RGD 多肽的納米間距梯度變化的響應(yīng)較內(nèi)皮細(xì)胞更為敏感。平滑肌細(xì)胞可以在梯度圖案上發(fā)生明顯的細(xì)胞取向以及細(xì)胞的定向遷移，其定向遷移方向?yàn)槌?/span> RGD 納米間距較小處，然而內(nèi)皮細(xì)胞相較之下卻不明顯，如圖3所示。

圖3 梯度RGD納米圖案上的單細(xì)胞遷移 (A)單個(gè)HUVECs和HASMC在梯度RGD納米模式上的“隨機(jī)”遷移軌跡。每個(gè)位點(diǎn)代表單個(gè)細(xì)胞細(xì)胞核中心隨時(shí)間變化的位置。“+y”軸定義為納米間距減小的梯度方向；(B)單細(xì)胞遷移路徑的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

根據(jù)課題組之前的研究， 70nm 是一個(gè)臨界納米間距。一旦 RGD 納米間距大于這個(gè)數(shù)值，特異性細(xì)胞黏附顯著減弱。由此作者推測(cè)：當(dāng) RGD 納米間距的梯度變化跨越 70 nm 時(shí)，細(xì)胞對(duì)其自身前后端的納米間距變化將最為敏感。其中medium 組別跨越了70 nm ，黏附面積的劇烈變化帶來(lái)的黏附能力差異很有可是造成細(xì)胞在這個(gè)跨度下發(fā)生明顯細(xì)胞取向與定向遷移的原因。然而，對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞，在跨 70 nm 的梯度變化下，黏附面積的變化沒(méi)有平滑肌細(xì)胞顯著（在梯度變化的兩側(cè)，平滑肌細(xì)胞黏附面積下降到了小間距部分的 47.1%，而內(nèi)皮細(xì)胞只下降到 60.6%），這也可能是其細(xì)胞取向與定向遷移相較于平滑肌細(xì)胞不明顯的原因所在。

圖4 梯度RGD納米間距對(duì)HUVEC和HASMC影響的示意圖 (A) “納米尺”簡(jiǎn)化模型解釋了為什么細(xì)胞黏附能力在70納米左右急劇下降；(B) EC和SMC對(duì)RGD納米間距梯度的黏附敏感性不同，可能導(dǎo)致兩種細(xì)胞在取向和定向遷移具有不同的響應(yīng)

材料表面的活性配體RGD 納米間距的梯度可以選擇性地調(diào)控細(xì)胞的取向和遷移。這一發(fā)現(xiàn)給新一代生物材料的設(shè)計(jì)帶來(lái)一定的啟示。

作者團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介：

論文以復(fù)旦大學(xué)何俊豪碩士生為第一作者，其導(dǎo)師丁建東教授為通訊作者。丁建東教授為復(fù)旦大學(xué)高分子科學(xué)系教授、聚合物分子工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。其課題組主要從事生物醫(yī)用材料研究，包括細(xì)胞與材料相互作用的基本科學(xué)問(wèn)題、組織再生材料和先進(jìn)醫(yī)療器械、藥物緩釋載體以及醫(yī)美材料的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化。

原文鏈接：

Junhao He, Runjia Shen, Qiong Liu, Shuang Zheng, Xinlei Wang, Jingming Gao, Qunsong Wang, Jiale Huang, and Jiandong Ding*, RGD nanoarrays with nanospacing gradient selectively induce orientation and directed migration of endothelial and smooth muscle cells.ACS Appl. Mater. Interfaces

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.2c10006

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（責(zé)任編輯：xu）

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