不可控大出血手術(shù)和創(chuàng)傷性損傷中致病致死的主要原因。快速有效的出血控制至關(guān)重要，但實現(xiàn)起來仍然具有嚴峻挑戰(zhàn)。目前的止血技術(shù)主要依賴于血液自身的凝固機制，其起效緩慢并且產(chǎn)生的血凝塊機械性能脆弱。這種方法也不適用于患有先天性、疾病相關(guān)、或藥物引起的止血功能障礙的患者。生物粘合劑越來越多地用作止血密封劑，其可通過物理阻塞來封堵出血部位。然而，它們在實施過程中通常需要施壓以去除界面血液， 否則無法獲得生物粘附和止血作用，也因此排除了它們用于治療不可壓迫大出血的治療。對不可壓迫大出血的管理仍然存在未滿足的臨床需求，因此需要進行范式轉(zhuǎn)換設(shè)計。
LIMB 基質(zhì)由包含共價交聯(lián)聚丙烯酰胺（PAAm）和物理交聯(lián)殼聚糖（chitosan）的大孔干凝膠形成，通過冷凍干燥或冷凍交聯(lián)產(chǎn)生孔。LIMB在磷酸鹽緩沖鹽水 (PBS) 中達到溶脹平衡后，表現(xiàn)出較高的斷裂能 (>1500 J m-2) 和較大的變形能力（破壞應(yīng)變 > 600%）。這些特性超過了軟組織和器官，例如軟骨和血管。LIMB 對小于 5 mm 的裂紋也不敏感，這意味著其中的大孔（~200-400 微米）不會降低其機械性能。另一個重要的機械性能是剛度，它決定了 LIMB 與組織表面的一致性。LIMB 在使用中表現(xiàn)出 20-70 kPa 之間的可調(diào)剛度，允許與組織緊密接觸而不會引起機械應(yīng)力，同時在溶脹平衡剛度會進一步降低。
LIMB 的大孔可以快速吸收界面流體，這是形成粘附的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)界面流體的厚度約為 250 微米時，LIMB 在15秒內(nèi)便可產(chǎn)生粘附。 相比之下，傳統(tǒng)的生物粘合劑在 420 秒內(nèi)無法形成粘附。LIMB 還可以在不施加壓迫的情況下，與各種組織及工程材料實現(xiàn)強力和光譜的粘附。無論使用中是否加壓，其可與暴露在血液中的人體主動脈、豬肝、心臟和皮膚形成了極其堅韌的粘接， 粘附力明顯優(yōu)于纖維蛋白膠和醫(yī)用膠帶 (10-20 J m-2)。
LIMB 的獨特設(shè)計還有助于解決對于實用性和存儲性等重要臨床轉(zhuǎn)換挑戰(zhàn)。由于功能性液體對LIMB基質(zhì)具有化學(xué)惰性，LIMB 可在 -80℃（通常用于儲存治療劑和化學(xué)品的溫度）下長期穩(wěn)定儲存。研究人員檢查了 存儲不同時間后的LIMB ，在不施加壓力的情況對血液覆蓋的肝臟的粘附性能，發(fā)現(xiàn) LIMB 在 存儲90 天內(nèi)保持高度粘附性。LIMB 易于使用和儲存，保質(zhì)期長，具有轉(zhuǎn)化潛力。
研究人員隨后使用多種大出血動物模型對LIMB的止血功效進行評估。在大鼠肝臟不可壓縮出血模型（直徑 4 毫米，深度 3 毫米，體積缺損）中用作植入式止血劑時，LIMB 表現(xiàn)出低失血量（99.8 毫克）和快速止血時間（31.5 秒）， 與市售止血明膠海綿 SURGIFOAM 的 517.1 mg 和 165.8 s 形成鮮明對比。LIMB 在植入大鼠 2 周后還表現(xiàn)出非常輕微的異物反應(yīng)、最小的炎癥和過敏反應(yīng)。在大鼠肝臟深窄切口模型（長 7 毫米，深 3 毫米）中，與傳統(tǒng)的生物粘合劑、標準紗布和商用產(chǎn)品（Combat Gauze）相比，LIMB 顯著減少了失血。在豬肝切口模型（長 15 毫米和深 10 毫米）中，紗布和 LIMB 的平均失血量分別為 69.5 和 17.1 毫升。用 LIMB 治療的 6 只豬中有 4 只在 10 分鐘內(nèi)完全止血，但用普通紗布治療的 7 只豬中只有 2 只成功。
LIMB 可以根據(jù)需要即時安全地去除，這是現(xiàn)有生物粘合劑尚未實現(xiàn)的功能。在使用后的前兩分鐘內(nèi)，粘附主要來自LIMB干孔的毛細吸力，其可通過用鹽水（0.9% NaCl）潤濕輕易地抑制這些物理相互作用。研究表明，LIMB 可以在潤濕后立即從受傷的肝臟上安全剝離。超過這個時間窗口，LIMB 仍然可以用去除劑去除，以切割在界面處形成的化學(xué)鍵。作者證明了低濃度乙酸可以快速溶解界面和 LIMB 內(nèi)的殼聚糖網(wǎng)絡(luò)，這是導(dǎo)致濕粘附的主要因素，因此破壞殼聚糖網(wǎng)絡(luò)后LIMB可以瞬間移除。 所用的乙酸溶液濃度低（0.1 M），使用后可以用鹽水快速中和， 移除 LIMB 后未觀察到再出血。
總而言之，研究人員通過利用仿生結(jié)構(gòu)、堅韌的粘合劑和液體滲透描述了一種新的止血生物粘合劑設(shè)計。由此產(chǎn)生的微結(jié)構(gòu)生物粘合劑可以與生物污染表面形成即時且牢固的粘合，而無需壓縮。生物粘合劑可生物降解，易于實施，可長期儲存。粘合劑的功能很容易通過注入的功能液體進行調(diào)節(jié)。與幾種現(xiàn)有的止血劑和生物粘合劑相比，它們顯示出優(yōu)異的生物相容性和止血功效，在小型和大型動物模型中減少不可壓迫和深窄大出血中得到驗證。作者預(yù)計，所報告的設(shè)計原則和材料系統(tǒng)將促進生物粘合劑和止血材料的開發(fā)和轉(zhuǎn)化，以控制出血和先進的外科護理。
該研究進展以Liquid-infused microstructured bioadhesives halt non-compressible hemorrhage為題發(fā)表在Nature Communications。該工作的第一作者是麥吉爾大學(xué)機械系博士鮑光宇，主要通訊作者是麥吉爾大學(xué)加拿大研究講席教授李劍宇教授。
論文鏈接（開放獲取）：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32803-1
李劍宇教授團隊致力于新型生物材料設(shè)計開發(fā)和機理研究。研究方向包括軟物質(zhì)力學(xué)、生物粘合劑、再生醫(yī)學(xué)、止血材料、手術(shù)器械和智能設(shè)備開發(fā)。目前李劍宇教授在招聘具有止血材料、血管介入器械、血液學(xué)相關(guān)背景的博士后，歡迎聯(lián)系(jianyu.li@mcgill.ca)。
相關(guān)前期工作包括：
- 生物材料在不可壓迫大出血上的應(yīng)用：Shuaibing Jiang, et al. Hemostatic biomaterials to halt non-compressible hemorrhage, Journal of Materials Chemistry B, 2022
- 能承受百萬次高頻力學(xué)加載、細胞兼容、可注射的多孔雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠：Sareh Taheri, et al. Injectable, Pore-Forming, Perfusable Double-Network Hydrogels Resilient to Extreme Biomechanical Stimulations, Advanced Science, 9, 2102627, 2022
- 具備優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性、離子相容性、廣譜粘接性的多功能高韌性水凝膠離子器件：Guangyu Bao, et al. Ionotronic tough adhesives with intrinsic multifunctionality, ACS Applied Materials & Interfaces, 13, 37849-37861, 2021
- 首次實現(xiàn)生物打印細胞大小孔徑且粘彈性可正交調(diào)節(jié)的水凝膠細胞支架：Guangyu Bao, et al. Triggered micropore-forming bioprinting of porous viscoelastic hydrogels, Materials Horizons, 7, 2336-2347, 2020
- 組織粘附劑的設(shè)計和應(yīng)用：Zhenwei Ma, et al. Multifaceted design and emerging applications of tissue adhesives. Advanced Materials, 2021.
下載：Liquid-infused microstructured bioadhesives halt non-compressible hemorrhage
