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青島大學叢海林/胡浩團隊《Carbohyd. Polym.》：殼聚糖衍生物交聯水凝膠 - 控制釋放多聚脫氧核苷酸用于傷口治療

2022-11-20 來源：高分子科技

核酸作為一種生物活性物質，可直接作用于致病的靶基因或mRNA，在基因水平發揮作用,具有特異性高、效率高、作用時間長等明顯優勢。基因治療已被廣泛研究用于多種疾病，如癌癥、病毒感染、遺傳性疾病等的治療。在創面修復應用中，由于損傷部位周圍功能細胞和生長因子表達的紊亂，基因遞送顯示出了可行性。但由于核酸的易降解性，在傷口治療中缺乏有效的給藥途徑，設計智能水凝膠實現核酸的時空可控輸送，對臨床應用具有重要意義。

近期，青島大學的叢海林教授，胡浩副教授團隊在Carbohydrate Polymers期刊上發表了一篇題為A chitosan derivative-crosslinked hydrogel with controllable release of polydeoxyribonucleotides for wound treatment的研究。已經在醫美行業應用的DNA片段（PDRN）具有優異的組織修復功能，然而由于缺乏優異的載體，使得PDRN的應用一直局限于皮下注射。這為患者帶來了許多不便，為了將PDRN外用在創面修復中，作者提出了一種利用外源刺激從水凝膠中時空可控釋放PDRN的方法。作者利用改性的短鏈殼聚糖（SCS）作為大分子交聯劑，與二硫化鉬納米片（MoS₂）和N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAm）共聚形成復合水凝膠。其中，甲基丙烯酸甲酯（GMA)修飾的SCS可通過與NIPAAm（稱為p(NIPAAm-co-GMA/SCS)）共聚而集成到聚合物鏈中。SCS成分在傷口敷料中充當止血劑和抗菌劑。納米復合水凝膠中的MoS₂可以將近紅外光能轉化為熱能，觸發水凝膠的體積收縮，同時在創面愈合管理過程中實現PDRN的按需控釋。同時，光熱效應進一步增強了水凝膠的殺菌效果（圖1）。所制備的納米復合水凝膠在全層皮膚缺損模型中評估顯示出滿意的創面愈合效果。通過對PDRN在創面愈合過程中控釋的研究，進一步拓展了它在創面管理中的應用形式。所制備的納米復合水凝膠為治療性生物分子創面修復提供了一種便攜式、劑量可控的定制化護理方法，有望成為未來臨床治療中很有前景的功能性創面敷料。

圖1. 復合水凝膠的制備及應用示意圖

為了提高MoS₂的生物相容性和聚合物溶液的均一性，作者首先對其作了SCS改性。作者確定了NIPAAm與SCS的混合比例以平衡共聚物的低臨界溶解溫度（LCST）與水凝膠的力學性能的關系。如圖2所示，水凝膠的宏觀狀態隨溫度變化。水凝膠的儲存模量（G’）遠大于損耗模量（G”），驗證了水凝膠的彈性狀態。SEM表征了水凝膠典型的三維網絡結構，能量色散光譜也表明了水凝膠組分的均勻性。干燥的凝膠在吸收PDRN溶液后變得柔軟和流動。作者使用注射裝置驗證了水凝膠的可注射性和流動性。此外，水凝膠還能很好地黏附在手指關節表面。

圖2. 水凝膠的物理性能表征

為了確定水凝膠對PDRN的釋放數量，作者通過吸光度測定不同濃度賦予細胞后細胞數量的變化，確定了PDRN的最佳用量。在這些基礎上，作者測試了水凝膠的生物相容性，如圖3所示，水凝膠顯示出良好的細胞相容性，并在一些濃度下出現了促進細胞生長的趨勢。溶血測試驗證了水凝膠具有良好的血液相容性。

圖3. 水凝膠的生物相容性表征

隨后，作者利用弗朗茨擴散池（Franz）模擬了水凝膠在創面的真實藥物釋放行為（圖4）。結果顯示，在近紅外照射下，水凝膠中的MoS₂迅速實現光熱轉換，促使凝膠網絡快速釋放PDRN。作者隨后又探究了照射時間與藥物釋放之間的關系，并確定了最佳輻照時間，以保證合適的藥物釋放。

圖4. 水凝膠的藥物控制釋放探究

加速的細胞增殖和遷移有利于傷口的快速修復。如圖5所示，作者驗證了在體外近紅外光的作用下，水凝膠對細胞增殖和遷移的促進效果，證明了該復合水凝膠作為傷口敷料用于核酸類藥物控釋的有效性。

圖5. 水凝膠的促細胞增殖和遷移測試

如圖6所示，作者使用小鼠全層皮膚創面模型評價了水凝膠的治療效果，聯合治療組的小鼠表現出更快的傷口愈合。第2天創面收縮率超過20%，明顯高于其他組。作者還表征了創面愈合過程中傷口部位細胞因子的變化，結果顯示水凝膠能夠加快創面部位血管形成并具有抗炎作用。在組織學分析中，實驗組的創面表現出了高質量的創面愈合效果。

圖6. 小鼠全層皮膚創面模型評價水凝膠的治療效果

總體而言，作者制備了一種納米復合水凝膠，在近紅外光的遠程刺激下，可實現PDRN的“時空可控”釋放，打破了以核酸為基礎的藥物在皮膚管理中容易降解和難以遞送的困境。納米復合水凝膠具有使用方便、黏附性好、抗菌性能增強等優點，提高了創面愈合效率，促進了皮膚缺損修復過程中的毛囊、皮膚附屬器、膠原蛋白以及細胞因子等的增加。作者提出的水凝膠模型為基因治療在創面治療中的應用提供了解決方案。

上述工作得到了國家自然科學基金（21874078，22074072，22274083）、山東省泰山青年基金項目（tsqn20161027）、青島大學生物纖維與生態紡織品國家重點實驗室探索項目（SKT202101）和山東省高級別學科項目的資助。該論文第一作者是青島大學材料科學與工程學院碩士研究生孫琰禎和荊曉東，青島大學胡浩副教授和叢海林教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.120298

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（責任編輯：xu）

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