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  配體-受體識別介導的主動靶向納米藥物是公認最有希望用于提高腫瘤化療藥物臨床療效的策略，其能夠通過特異性配體-受體識別介導胞吞轉運途徑跨細胞運輸，實現納米藥物高效遞送至深部實體腫瘤組織。國內外眾多醫藥研發機構已經開展了大量臨床試驗，然而截至目前，所有臨床試驗的主動靶向納米藥物均以失敗而告終。究其失敗原因，一方面由于臨床腫瘤異質性太強，極大影響靶向反應率；另一主要方面由于配體（包含抗體、多肽、脂蛋白、多糖類及其他內源性分子）修飾的納米藥物進入血液循環之后，會快速吸附血漿中各類蛋白，在納米藥物表面形成蛋白冠，而蛋白冠能明顯將配體遮蔽，使其不能與腫瘤組織中的特異性受體識別，從而導致納米藥物徹底失去靶向性。 因此，如何解決主動靶向納米藥物在遞送腫瘤過程中的蛋白冠屏障以恢復主動靶向性是抗腫瘤納米藥物研究中需要解決的難題。

  近日，浙江大學黃品同教授和申有青教授團隊研發了一種超聲空化級聯主動胞吞轉運的液氣相變型藥脂一體化脂質體（LPGL），其能夠在超聲波輻照下，液氣相變重新自組裝，剝離蛋白冠，恢復配體-受體識別介導的主動靶向性，增強納米藥物的腫瘤富集和深部滲透，普適高效治療肝癌和胰腺癌。LPGL由腫瘤新生血管靶向肽（cRGD或 NGR為例）修飾的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和反油酸吉西他濱前藥（CP4126，既是脂質膜組分又是抗腫瘤前藥）脂質材料組成，并荷載全氟戊烷液滴（圖1A）。LPGL經靜脈注射進入血液循環后，在血液輸送過程中會吸附各類蛋白、形成蛋白冠包裹的LPGL。當LPGL被運輸到達腫瘤新生血管部位時，在超聲波輻照刺激下，全氟戊烷發生液氣相變，LPGL由納米脂質液滴狀態轉變為脂質微泡狀態；在持續的空化效應下，LPGL脂質微泡發生破裂，脂質膜碎片快速重新自組裝為更小粒徑狀態的LPGL納米脂質體；伴隨此過程中，LPGL表面的蛋白冠被剝離，暴露表面的靶向配體，重新特異性識別腫瘤新生血管內皮細胞表面高表達的受體，啟動主動胞吞轉運作用，完成跨血管內皮細胞運輸，增強LPGL腫瘤靶向富集；隨后，LPGL經過連續的胞吞轉運作用跨腫瘤細胞主動運輸到腫瘤實質，實現腫瘤深部滲透遞藥；胞吞進入腫瘤細胞內的前藥CP4126經酯酶水解激活逐漸釋放出吉西他濱，發揮強大的抗腫瘤作用（圖1B）。 

圖1. LPGL的構建和靶向遞藥機制示意圖。圖中實例配體為cRGD（序列Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys，靶向識別integrin αvβ3 受體）或NGR（序列Gly-Gly-Cys-Asn-Gly-Arg-Cys，靶向識別aminopeptidase-N  CD13受體）。

  實驗結果顯示：cRGD或NGR修飾的脂質體在血漿中能迅速吸附多達300種各類蛋白，形成穩固的蛋白冠屏障，使其在Tanswell多層細胞模型和3D腫瘤球模型中失去與相應受體結合的能力。經超聲波輻照（功率2 W/cm²、頻率3 MHz、占空比 50%），只有液氣相變型配體修飾的脂質體LPGL能夠顯著恢復與相應受體特異性識別的能力，快速實現細胞內化和跨細胞轉運。經HPLC-MS和凝膠電泳分析，血漿中孵育的LPGL經超聲波輻照后，其表面超過90%含量的蛋白冠組分被有效清除，與無血漿環境中孵育的LPGL相比，在細胞攝取內化、跨細胞轉運、腫瘤球滲透能力等方面均無顯著性差異。在動物腫瘤模型中，經超聲波輻照后，LPGL具有優異的腫瘤靶向富集和深部滲透遞藥特性；在胰腺癌腫瘤血管實時滲透實驗中，LPGL快速從腫瘤新生血管腔彌漫進入腫瘤外圍并不斷深部滲透腫瘤實質，并且腫瘤血管內皮細胞上分布大量的用于跨細胞轉運的胞膜窖/囊泡，證實超聲空化能夠恢復LPGL配體-受體識別介導胞吞轉運作用。在人源性胰腺癌和肝癌實體瘤動物模型治療實驗中，LPGL均能高效抑制腫瘤生長，多達50%的荷瘤小鼠能夠被完全治愈，顯著優于化療藥物吉西他濱和各種脂質體的抗腫瘤效果。

  參考文獻：Guowei Wang, Yifan Jiang, Junjun Xu, Jiaxin Shen, Tao Lin, Jifan Chen, Weidong Fei, Yating Qin, Zhuxian Zhou, Youqing Shen, and Pintong Huang. Unraveling Plasma Protein Corona by Ultrasonic Cavitation Augments Active-Transporting of Liposome in Solid Tumor, 2022, 202207271. 

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207271