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西工大戴亮亮、南洋理工趙彥利團隊等 Nano Today綜述：用于調控腫瘤微環境正常化的納米藥物遞送系統

2023-02-01 來源：高分子科技

近日，西北工業大學戴亮亮、南洋理工大學趙彥利團隊等人Nano Today上綜述了用于調控腫瘤微環境正常化的納米藥物遞送系統。

該綜述系統地總結了腫瘤微環境(TME)的主要組成部分、調節TME的策略，以及針對TME正常化的癌癥治療策略及研究進展。其中，特別強調了工程化的納米藥物遞送系統（DDS) 的設計以及相應機制，為更好地理解TME的重要性和指導未來TME正常化治療的DDS的構建提供有價值的信息，并最終突出其臨床治療的優勢和前景。

圖1. 工程化DDSs調控腫瘤微環境正常化的主要策略

1. 調節腫瘤細胞質基質(ECM)的策略

腫瘤ECM的主要成分是蛋白多糖（PG）、糖蛋白（GP）和纖維連接蛋白，包括眾所周知的膠原和透明質酸（HA）。它表現出三維大分子網絡的典型形式，為腫瘤的生長提供支持。此外，致密的ECM在實體瘤中起到屏障的作用，并顯著阻礙藥物或其他治療劑，其失調與腫瘤的侵襲和轉移密切相關。調控ECM正常化的策略主要分為降解ECM，調節ECM生長因子和調節腫瘤間質液壓（IFP）三種。

圖2. DDSs調控ECM正常化的策略

2.調節腫瘤相關成纖維細胞(CAFs)的策略

由固有成纖維細胞或星狀細胞轉化的CAFs是使TME不同于正常組織微環境的重要成分。在癌細胞轉移和侵襲過程中，CAFs可導致組織機械硬化和間質細胞纖維化，同時增加組織張力，并伴有ECM蛋白酶的大量分泌，有助于惡性腫瘤侵襲的啟動。同時，CAFs還具有一系列不同的免疫調節機制，以幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的殺傷。此外，TME中固有的血管異常和間質血流（IF）可反過來促進正常基質細胞轉化為CAFs，加速腫瘤的發展。調節CAFs正常化的策略主要有直接消耗CAFS，干擾CAFs功能，調節CAFs向正常成纖維細胞轉化三種。

圖3. DDSs調節CAFs正常化的策略

3. 調節腫瘤異常血管正常化的策略

腫瘤尤其是惡性腫瘤的發展往往伴隨著大量的血管生成。與其他正常血管系統相比，腫瘤周圍的新生血管結構不僅不完整，而且紊亂。其中，血管生成因子（VEGF)，影響周細胞覆蓋和血管成熟的分子如血小板衍生生長因子，TAMs調節的促血管生成機制，調節腫瘤血管結構破壞因子這四種類型的驅動機制驅使腫瘤異常血管的生成，也是DDS天然的目標靶點。

圖4. DDSs調節腫瘤異常血管的策略

4. 逆轉腫瘤缺氧策略

腫瘤組織的快速增殖常伴有內部血管畸形，導致局部氧（O₂）供應不足，最終在腫瘤內形成缺氧微環境。低氧環境導致腫瘤細胞蛋白質組和基因組改變，誘導腫瘤異質性。目前有兩種主要類型的DDSs設計策略用于逆轉腫瘤缺氧微環境：“載氧納米系統”和“氧自給納米系統”。前者氧分子將由DDS以一種在腫瘤富集區溶解并在腫瘤缺失區釋放的方式輸送。后者將由DDS執行的幾個化學過程來有效地原位產生活性氧物質。

圖5. DDSs逆轉腫瘤缺氧策略

5. 調節腫瘤酸中毒策略

TME中的酸中毒主要是由于癌癥和癌癥相關細胞的代謝加重，而這反過來又促進了腫瘤的生長和侵襲。腫瘤酸中毒常伴有缺氧，因為腫瘤更喜歡進行有氧糖酵解以維持其增殖，這加速了乳酸的生成，導致TME中的總體酸中毒（pH=6.5-7.0）。此外，乳酸可通過阻礙效應T細胞免疫應答而導致免疫抑制，酸中毒也可促進新血管的形成。通過中和酸度和干擾pH調節酶來直接逆轉TME的低pH、通過抑制有氧糖酵解和乳酸外排來間接逆轉TME的低pH是兩種典型的腫瘤酸中毒調控策略，均需要基于遞送靶向性、安全性和有效性的工程化DDS介導。

圖6. DDSs調節腫瘤酸中毒策略

6. 通過工程納米系統對TAMs進行重新編程

TAMs是在實體瘤的微環境中發現的淋巴細胞，被認為來源于骨髓來源的血單核細胞或卵黃囊祖細胞，但其確切來源尚不清楚。然而，可以清楚地確定的是，TAMs是腫瘤發展、轉移和治療性復發的核心部分。根據M1-M2極化軸，TAM一般可分為兩類。其中，M2型TAMs（M2-TAMs）與促腫瘤特性相關，而M1型TAMs（M1-TAMs）具有抗癌特性，因此，TAMs是一個有吸引力的抗癌治療靶點。迄今為止，已經提出了幾種用于調節TAMs的策略：（1）直接消耗TAMs；（2）抑制TAMs進入腫瘤；（3）阻斷TAMs的類M2極化；（4）M1-TAMs的活化增加或M2-TAMs重編程為M1-TAM.