化學驅動微納米馬達（Micro-/nanomotors）可將周圍環境中的化學能轉化為自主運動，并表現出類似于運動微生物的趨化性，有望實現對病灶部位的主動尋靶，為藥物靶向遞送等生物醫藥領域帶來顛覆性變革新技術。人體血液循環系統幾乎與所有重要組織和器官相連，開發可注射的化學驅動微納米馬達進入血液循環系統對各種疾病的靶向治療具有重要意義。為了實現在血液循環系統中工作，可注射的化學驅動微納米馬達至少應滿足以下三個要求：首先，燃料來源于血液循環系統中存在的內源性物質；然后，在復雜生物介質中具備強大的驅動力；其次，尺寸適中，能夠突破血液循環系統中的各類生物屏障。例如，脾臟中致密的內皮細胞網絡(約200 nm)將清除尺寸大于200 nm的顆粒，而腎臟則會將尺寸小于6 nm的顆粒快速過濾排出體外。對于腫瘤治療，尺寸在30-200 nm范圍內的納米顆粒能夠利用EPR效應增強在腫瘤區域的富集。經過近十年的發展，研究者們發展了一系列化學驅動微納米馬達，但它們大都難以在人體血液循環系統中維持有效驅動，且由于尺寸偏大導致其無法有效突破生物體內存在的各種生物屏障。
圖1. 脲酶驅動雙面神納米馬達的設計示意圖
圖2. 脲酶驅動雙面神納米馬達的制備與表征
如圖2所示，UPJNMs的制備過程主要包括兩個步驟：首先利用選擇性刻蝕技術和分步偶聯法，制備一側修飾N-乙酰-L-半胱氨酸的雙面神納米金顆粒；然后利用酰胺反應，將脲酶非對稱修飾到雙面神納米金顆粒一側。制備得到的雙面神納米馬達具有良好的單分散性，生物酶和PEG分子分別修飾在納米金顆粒兩側。通過改變納米金顆粒的大小，該方法能夠制備出尺寸從100 nm到30 nm的UPJNMs。
圖3. 脲酶驅動雙面神納米馬達的運動性能
如圖3所示，不同尺寸的UPJNMs均表現出良好的運動性能。隨著燃料濃度增加，馬達的運動性能逐漸增強直至達到飽和，其規律符合酶促反應動力學。不同粒徑的脲酶驅動微納米馬達均能在血液生理尿素濃度范圍內進行高效驅動。不同于微米尺寸的脲酶驅動馬達，UPJNMs的離子耐受性顯著增強，能夠在不同生物介質中維持有效驅動。與對稱結構相比，雙面神結構能顯著增強驅動行為。
圖4. 脲酶驅動雙面神納米馬達的趨化性能
如圖4所示，UPJNMs能夠從宏觀和微觀層面表現出正趨化行為。隨著馬達尺寸增加，馬達的趨化性能逐漸增強。相比于對稱結構，相同粒徑的UPJNMs有顯著增強的趨化靈敏性。
圖5. 脲酶驅動雙面神納米馬達的膠體穩定性和細胞毒性
如圖5所示，UPJNMs在不同的生物介質中具有良好的膠體穩定性。當馬達分散在血液中時，其表面通過靜電相互作用會吸附一層帶正電的蛋白形成蛋白冠，但不影響馬達的運動性能。細胞毒性實驗結果表明，馬達材料、燃料和酶促反應均無明顯細胞毒性。
圖6. 脲酶驅動雙面神納米馬達的藥代動力學和生物安全性
圖6的藥代動力學實驗結果表明，UPJNMs能夠在小鼠的血液循環系統中進行長時間循環。血液生化指標和組織切片結果表明，該馬達具有良好的生物相容性，對生物體不會產生明顯的毒性。
相關研究成果近日以“Ultrasmall enzyme-powered Janus nanomotor working in blood circulation system”為題發表在ACS Nano上。武漢理工大學材料復合新技術國家重點實驗室官建國教授、羅明副研究員、武漢大學口腔醫院余自力副主任醫師為本文的共同通訊作者，武漢理工大學材料與科學工程學院碩士研究生楊自立和王良夢為本文的共同第一作者。武漢理工大學材料科學與工程國際化示范學院碩士研究生高志雪和郝曉蒙為論文做出了重要貢獻。研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金項目和科技部重點領域創新團隊項目等的支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00548
作者簡介
官建國，武漢理工大學材料學科首席教授、材料復合新技術國家重點實驗室副主任，武漢光化學技術研究院副院長，科技部重點領域創新團隊負責人。主持承擔國家重點研發計劃和863計劃等國家級重要科研項目20余項；提出磁介電吸波和多機理吸波超材料設計方法，構建“薄、輕、寬、強”吸波與電磁屏蔽涂層材料，在10余個國家重要工程上實現規模化應用和產業化；提出空間位阻型磁性光子晶體與納米光子鏈概念，研制出可實用化的光子晶體防偽油墨；發現趨光性人工微納米馬達，實驗證實自驅動微納米馬達趨化性的物理化學機制。在Chem Rev、Chem Soc Rev、Adv Mater、Matter和Natl Sci Rev等國內外著名期刊發表高水平論文300余篇，授權發明專利58項。在2022年簽約了武漢理工大學首個億元級成果轉化，被《人民日報》、《湖北日報》和《長江日報》等官方媒體報道。兼任中國微米納米技術學會和中國光學工程學會常務理事，以及Appl Mater Today等多個國際學術期刊編委，指導培養碩士博士研究生和博士后180余名。獲的榮譽稱號和獎勵包括國家“萬人計劃”科技領軍人才、教育部“長江學者”特聘教授、新世紀百千萬人才工程國家級人選，英國皇家化學會會士，中國微米納米技術學會會士，高等教育國家級教學成果獎二等獎，湖北省技術發明一等獎等9項。
羅明，武漢理工大學材料復合新技術國家重點實驗室副研究員，中國微納米技術協會微納米機器人分會理事。2016年6月畢業于武漢大學化學與分子科學學院，并獲博士學位。2013年9月至2015年9月在美國佐治亞理工學院生物醫藥工程系聯合培養。2016年7起先后任武漢理工大學材料復合新技術國家重點實驗室助理研究員、副研究員。主要從事微納米機器人的構筑及其在生物醫藥領域的應用研究。主持和參與國家級或省部級項目10余項。目前已在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Appl. Phys. Rev.和Biosens. Bioelectron.等國際著名學術期刊上發表論文60余篇，目前引用次數3000余次，申請和授權中國發明專利5項。
余自力，武漢大學口腔醫院口腔頜面-頭頸腫瘤外科副主任醫師，湖北省臨床腫瘤學會（ESCO）腫瘤微環境專家委員會委員。2017年6月畢業于武漢大學口腔醫學院，并獲醫學博士學位。入選中國科協“青年人才托舉工程”和“武漢市中青年醫學骨干人才培養工程”。近5年來主持3項國家、部、市級科研項目。研究方向為細胞外囊泡的分離純化、示蹤成像和高靈敏檢測及其在腫瘤診療中的應用。以第一作者或通訊作者（含共同）發表SCI論文15篇，包括ACS Nano, Adv. Sci., Adv. Funct. Mater., Anal. Chem., Sensor Actuat. B-Chem., J. Extracell. Vesicles, NPJ Precis. Oncol.等期刊。申請中國發明專利11項，其中已獲得授權3項。
