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清華大學杜娟娟/軍事醫學研究院楊益隆合作團隊 ACS Nano:一種激活兩條天然免疫途徑的無佐劑納米疫苗
2024-03-19  來源:高分子科技

  以往研究表明抗原與佐劑的協同遞送可以實現抗原遞呈與免疫激活的時空協調,但開發復雜的共遞送系統對于亞單位疫苗的生產與質控提出了新的挑戰近期清華大學藥學院杜娟娟團隊聯合軍事醫學研究院楊益隆副研究員,發現了一種能夠同時激活cGAS/STINGTLR9/MyD88兩條天然免疫通路的高分子聚合物p(AMPS-co-DMAEMA)。該聚合物與新冠病毒S蛋白RBD結構域或者猴痘病毒抗原M1R蛋白共價偶聯后,無需添加商業化佐劑即能在小鼠體內引起強效的體液免疫和細胞免疫應答。該工作以“A Polymer-Based Antigen Carrier Activates Two Innate Immune Pathways for Adjuvant-Free Subunit Vaccines”為題發表在《ACS Nano》上DOI: 10.1021/acsnano.4c00925



  針對慢性傳染病的亞單位疫苗在臨床試驗中表現出CD8+ T細胞免疫應答較弱的局限性。為了改善亞單位疫苗的保護效果,佐劑聯合的策略被廣泛應用于疫苗設計中,但這種復合佐劑的共遞送對于疫苗的工業化生產提出了更高的要求。近年來,一些抗原遞送載體,如高分子聚合物PC7A(Luo et al., 2017)、F-PEI(Xu et al., 2020)、PEI4BImi(Zhao et al., 2022)等,表現出激活天然免疫的特性,這說明聚合物可以同時發揮佐劑和遞送載體的雙重作用,從而簡化亞單位疫苗的組分。


  杜娟娟團隊前期致力于研究具有免疫調控功能的聚合物材料(Jia et al., 2023)。通過將不同電荷性質的單體(正電與負電組合,中性與正電組合,中性與負電組合)進行原位聚合形成納米膠囊文庫(圖1a-c),再用文庫處理樹突狀細胞(Dendritic cell, DC)進行篩選,獲得了具有激活DC能力的三種單體組合(圖1d, e)。其中,中性單體AAM和正電單體DMAEMA的組合被發現是通過cGAS/STING通路促進DC成熟,而另一種負電單體AMPS與正電單體DMAEMA的組合雖然激活DC的能力最強(圖1OVA-AC1),但作用的機制并不清楚。 


1體外篩選具有DC激活能力的聚合物單體組合 (Jia 2023


  在本文工作中,他們深入研究了聚合物p(AMPS-co-DMAEMA)的作用機制。研究結果(圖2)表明,聚合物與抗原形成的偶聯物(Antigen-cPAD4)在進入DC細胞后,引起了活性氧(ROS)水平的短暫上調,過量的ROS造成線粒體損傷,從而導致mtDNA泄漏到胞質中并激活cGAS-STING通路。同時mtDNA還可以通過自噬等途徑定位至溶酶體中以激活TLR9/MyD88。兩條通路的協同激活引起了I型干擾素及Th1/Th2因子的分泌,促進了DC的成熟和抗原的交叉遞呈。此外,這種偶聯物形式的抗原遞送載體可以被用于構建感染性疾病亞單位疫苗。在不添加其他佐劑的條件下,偶聯物疫苗(Antigen-cPAD4)能夠引起高水平的中和抗體和抗原特異性CD8+ T細胞,表現出顯著的免疫保護能力。這項工作對于開發簡單、安全和有效的重組亞單位疫苗提供了一種新的思路。 


2抗原-聚合物偶聯物作為無佐劑納米疫苗遞送載體


  清華大學藥學院2019級直博生陳航為論文第一作者,清華大學藥學院杜娟娟副教授和軍事醫學研究院楊益隆副研究員為論文通訊作者。該研究受到科技部重點研發計劃(2018YFA0209700)清華大學春風基金(2022THFS611)北京市科技新星計劃(20220484127)以及清華-北大生命科學聯合中心(CLS)基金的資助。


  原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00925

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