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中科院昆明植物所吳明一團(tuán)隊(duì)Biomaterials：新型多糖基水凝膠修復(fù)糖尿病難愈合傷口創(chuàng)面

2023-05-12 來源：高分子科技

關(guān)鍵詞：仿生共價(jià)交聯(lián) 蝸牛糖胺聚糖雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠糖尿病傷口愈合

糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulcers, DFUs）因其高發(fā)病率、頻繁復(fù)發(fā)和高死亡率影響數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)威脅患者生命，增加了醫(yī)療保健支出，加重了社會(huì)負(fù)擔(dān)。由于糖尿病足潰瘍復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，臨床治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。隨著全球糖尿病患者數(shù)量不斷增加，臨床上亟需安全有效、使用便捷的治療藥物。

近期，中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳明一團(tuán)隊(duì)從白玉蝸牛粘液中發(fā)現(xiàn)一種天然多糖基粘合劑（dried Snail Mucus Gel, d-SMG），其具有組織粘附力強(qiáng)、生物相容性好、可生物降解等優(yōu)良性能，能夠顯著愈合正常大鼠和糖尿病鼠的皮膚創(chuàng)面?zhèn)冢瑸橐环N新型的醫(yī)用組織粘合劑（Deng et al., Nature Communications, 2023, 14: 396）。進(jìn)一步的物質(zhì)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，該天然粘合劑所含的新型糖胺聚糖類多糖物質(zhì)AFG（Achatina fulica glycosaminoglycan, AFG）是其有效活性成分（Deng et al., Nature Communications, 2023, 14: 396），而該類糖胺聚糖因無抗凝活性在外用時(shí)不會(huì)給傷口創(chuàng)面帶來出血風(fēng)險(xiǎn)（Wu et al., Carbohydrate Polymers, 2020, 247:116682）。

近日，該團(tuán)隊(duì)受蝸牛粘液啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成一種共價(jià)交聯(lián)與光觸發(fā)相結(jié)合的由蝸牛糖胺聚糖（AFG）與甲基丙烯酰化明膠（GelMA）組成的雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠體系。該水凝膠可以降低慢性傷口中炎癥因子水平，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2抗炎表型極化，從而加速糖尿病慢性傷口由炎癥期向增殖期過渡，最終加速傷口愈合。AFG/GelMA水凝膠具有良好的生物相容性以及生物可降解性，其制備方法簡易、質(zhì)量穩(wěn)定、給藥方便、療效顯著。為臨床上難治愈的糖尿病足潰瘍提供了一種潛在的解決方案。

圖1. AFG/GelMA水凝膠設(shè)計(jì)、合成及其愈合慢性傷口的機(jī)制示意圖。

水凝膠的制備與表征

首先經(jīng)過碳二亞胺化學(xué)將蝸牛糖胺聚糖（AFG）與甲基丙烯酰化明膠（GelMA）進(jìn)行共價(jià)交聯(lián)，隨后在光引發(fā)劑苯基（2,4,6-三甲基苯甲酰基）磷酸鋰的存在下，用405 nm波長的藍(lán)光燈下照射，15 s左右即可形成水凝膠。流變學(xué)測試表明，4%以及8%固含量的AFG/GelMA水凝膠的儲(chǔ)能模量在500~2000 Pa，接近于人體皮膚的彈性模量范圍。掃描電鏡結(jié)果顯示，隨著固含量的變化，水凝膠的孔徑在4~20 μm。該水凝膠的紅外光譜中酰胺II/酰胺I鍵的比率增加，表明形成了更多的酰胺鍵。固體核磁分析顯示，相比游離的AFG，水凝膠的羰基碳的化學(xué)位移向高場移動(dòng)也表明了酰胺鍵的形成。此外，在水凝膠滲出液中并未檢測到游離的AFG。上述結(jié)果表明AFG/GelMA水凝膠中的兩個(gè)組分形成了穩(wěn)定的共價(jià)鍵，水凝膠具有較好的穩(wěn)定性。

圖2. AFG/GelMA水凝膠水凝膠的制備與表征

水凝膠的粘附性能與生物安全性評價(jià)

搭接剪切測試結(jié)果表明，水凝膠的粘附強(qiáng)度可高達(dá)70 kPa，提示水凝膠在使用過程中不易脫落。細(xì)胞活力測試顯示，各個(gè)水凝膠組分或水凝膠本身在人源細(xì)胞和干細(xì)胞中未見明顯的細(xì)胞毒活性，并且水凝膠封裝的成纖維細(xì)胞也表現(xiàn)出較好的細(xì)胞活力。體內(nèi)皮下包埋實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AFG/GelMA水凝膠可在2-3周降解，與傷口愈合時(shí)間基本一致，有效避免使用過程中水凝膠的清除等操作而不會(huì)引起傷口的二次損傷。免疫原性測試表明，該水凝膠及其組分沒有表現(xiàn)出免疫應(yīng)激的情況。上述結(jié)果表明，該水凝膠具有較好的生物相容性和安全性。

圖3. AFG/GelMA水凝膠的生物安全性評價(jià)

慢性傷口愈合活性評價(jià)

分別采用健康大鼠、STZ誘導(dǎo)的I型糖尿病大鼠以及db/db小鼠三種動(dòng)物皮膚傷口模型，評估AFG/GelMA水凝膠的愈合慢性傷口創(chuàng)面的藥效。結(jié)果顯示，該水凝膠在均顯著促進(jìn)老鼠皮膚的傷口愈合，效果優(yōu)于GelMA組和HA/GelMA組。病理切片組織染色結(jié)果顯示，該水凝膠顯著促進(jìn)大鼠和小鼠的肉芽組織新生、血管新生和膠原沉積。

圖4. 多糖水凝膠AFG/GelMA能顯著促進(jìn)db/db糖尿病小鼠皮膚創(chuàng)面的愈合

水凝膠愈合慢性傷口機(jī)制分析

為了進(jìn)一步闡明其愈合慢性傷口的藥理機(jī)制，對不同時(shí)期的傷口組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)，AFG/GelMA水凝膠下調(diào)了炎癥以及趨化因子介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路的相關(guān)基因表達(dá)；該水凝膠顯著減少p-IKKβ/α、p-IκB以及p-p65等相關(guān)的蛋白磷酸化水平，降低炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β等的表達(dá)水平。此外，表面等離子體共振SPR試驗(yàn)表明，該水凝膠的有效成分蝸牛糖胺聚糖（AFG）與IL8、IL6、IL1-β、PF4和IP10等趨化因子均具有較強(qiáng)的親和力。體內(nèi)外的免疫熒光染色分析表明，該水凝膠促巨噬細(xì)胞向M2抗炎表型極化。上述結(jié)果表明，該水凝膠可能是通過下調(diào)NF-κB信號(hào)通路與調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境，緩解傷口局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口由炎癥期加速向增殖期過渡，從而修復(fù)糖尿病難愈合傷口創(chuàng)面。

圖5. 多糖水凝膠AFG/GelMA促皮膚創(chuàng)面愈合的可能機(jī)制研究

綜上，受蝸牛粘液啟發(fā)，該研究首次設(shè)計(jì)并合成了一種仿生的AFG/GelMA水凝膠。該凝膠通過下調(diào)傷口局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口從炎癥期向增殖期過渡，從而加速糖尿病慢性傷口愈合。該研究為新型多糖AFG水凝膠促進(jìn)傷口愈合的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)，亦為臨床難治愈的糖尿病足潰瘍等皮膚疾病的治療提供了新思路。該成果于2023年5月9日以“Snail-inspired AFG/GelMA hydrogel accelerates diabetic wound healing via inflammatory cytokines suppression and macrophage polarization”為題，發(fā)表在國際期刊Biomaterials上（Biomaterials, 2023, 299: 122141）。周志鵬博士與鄧拓博士研究生為該論文的第一作者，吳明一研究員為通訊作者。該研究工作得到了國家高層次人才特殊支持計(jì)劃青年拔尖人才、國家自然科學(xué)基金、云南省科技廳與中國科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，還得到了上海臻臣化妝品有限公司的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122141

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（責(zé)任編輯：xu）

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