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中科院昆明植物所吳明一團隊Biomaterials：新型多糖基水凝膠修復糖尿病難愈合傷口創面

2023-05-12 來源：高分子科技

糖尿病足潰瘍（Diabetic foot ulcers, DFUs）因其高發病率、頻繁復發和高死亡率影響數以億計的糖尿病患者的生活質量，嚴重時威脅患者生命，增加了醫療保健支出，加重了社會負擔。由于糖尿病足潰瘍復雜的發病機制，臨床治療仍然是一個巨大的挑戰。隨著全球糖尿病患者數量不斷增加，臨床上亟需安全有效、使用便捷的治療藥物。

近期，中國科學院昆明植物研究所植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室吳明一團隊從白玉蝸牛粘液中發現一種天然多糖基粘合劑（dried Snail Mucus Gel, d-SMG），其具有組織粘附力強、生物相容性好、可生物降解等優良性能，能夠顯著愈合正常大鼠和糖尿病鼠的皮膚創面傷口，為一種新型的醫用組織粘合劑（Deng et al., Nature Communications, 2023, 14: 396）。進一步的物質基礎研究發現，該天然粘合劑所含的新型糖胺聚糖類多糖物質AFG（Achatina fulica glycosaminoglycan, AFG）是其有效活性成分（Deng et al., Nature Communications, 2023, 14: 396），而該類糖胺聚糖因無抗凝活性在外用時不會給傷口創面帶來出血風險（Wu et al., Carbohydrate Polymers, 2020, 247:116682）。

近日，該團隊受蝸牛粘液啟發，設計合成一種共價交聯與光觸發相結合的由蝸牛糖胺聚糖（AFG）與甲基丙烯�；髂z（GelMA）組成的雙網絡水凝膠體系。該水凝膠可以降低慢性傷口中炎癥因子水平，促進巨噬細胞向M2抗炎表型極化，從而加速糖尿病慢性傷口由炎癥期向增殖期過渡，最終加速傷口愈合。AFG/GelMA水凝膠具有良好的生物相容性以及生物可降解性，其制備方法簡易、質量穩定、給藥方便、療效顯著。為臨床上難治愈的糖尿病足潰瘍提供了一種潛在的解決方案。

圖1. AFG/GelMA水凝膠設計、合成及其愈合慢性傷口的機制示意圖。

水凝膠的制備與表征

首先經過碳二亞胺化學將蝸牛糖胺聚糖（AFG）與甲基丙烯�；髂z（GelMA）進行共價交聯，隨后在光引發劑苯基（2,4,6-三甲基苯甲酰基）磷酸鋰的存在下，用405 nm波長的藍光燈下照射，15 s左右即可形成水凝膠。流變學測試表明，4%以及8%固含量的AFG/GelMA水凝膠的儲能模量在500~2000 Pa，接近于人體皮膚的彈性模量范圍。掃描電鏡結果顯示，隨著固含量的變化，水凝膠的孔徑在4~20 μm。該水凝膠的紅外光譜中酰胺II/酰胺I鍵的比率增加，表明形成了更多的酰胺鍵。固體核磁分析顯示，相比游離的AFG，水凝膠的羰基碳的化學位移向高場移動也表明了酰胺鍵的形成。此外，在水凝膠滲出液中并未檢測到游離的AFG。上述結果表明AFG/GelMA水凝膠中的兩個組分形成了穩定的共價鍵，水凝膠具有較好的穩定性。

圖2. AFG/GelMA水凝膠水凝膠的制備與表征

水凝膠的粘附性能與生物安全性評價

搭接剪切測試結果表明，水凝膠的粘附強度可高達70 kPa，提示水凝膠在使用過程中不易脫落。細胞活力測試顯示，各個水凝膠組分或水凝膠本身在人源細胞和干細胞中未見明顯的細胞毒活性，并且水凝膠封裝的成纖維細胞也表現出較好的細胞活力。體內皮下包埋實驗結果顯示，AFG/GelMA水凝膠可在2-3周降解，與傷口愈合時間基本一致，有效避免使用過程中水凝膠的清除等操作而不會引起傷口的二次損傷。免疫原性測試表明，該水凝膠及其組分沒有表現出免疫應激的情況。上述結果表明，該水凝膠具有較好的生物相容性和安全性。

圖3. AFG/GelMA水凝膠的生物安全性評價

慢性傷口愈合活性評價

分別采用健康大鼠、STZ誘導的I型糖尿病大鼠以及db/db小鼠三種動物皮膚傷口模型，評估AFG/GelMA水凝膠的愈合慢性傷口創面的藥效。結果顯示，該水凝膠在均顯著促進老鼠皮膚的傷口愈合，效果優于GelMA組和HA/GelMA組。病理切片組織染色結果顯示，該水凝膠顯著促進大鼠和小鼠的肉芽組織新生、血管新生和膠原沉積。

圖4. 多糖水凝膠AFG/GelMA能顯著促進db/db糖尿病小鼠皮膚創面的愈合

水凝膠愈合慢性傷口機制分析

為了進一步闡明其愈合慢性傷口的藥理機制，對不同時期的傷口組織進行轉錄組測序分析發現，AFG/GelMA水凝膠下調了炎癥以及趨化因子介導的NF-κB信號通路的相關基因表達；該水凝膠顯著減少p-IKKβ/α、p-IκB以及p-p65等相關的蛋白磷酸化水平，降低炎癥細胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β等的表達水平。此外，表面等離子體共振SPR試驗表明，該水凝膠的有效成分蝸牛糖胺聚糖（AFG）與IL8、IL6、IL1-β、PF4和IP10等趨化因子均具有較強的親和力。體內外的免疫熒光染色分析表明，該水凝膠促巨噬細胞向M2抗炎表型極化。上述結果表明，該水凝膠可能是通過下調NF-κB信號通路與調節炎癥環境，緩解傷口局部炎癥反應，促進傷口由炎癥期加速向增殖期過渡，從而修復糖尿病難愈合傷口創面。

圖5. 多糖水凝膠AFG/GelMA促皮膚創面愈合的可能機制研究

綜上，受蝸牛粘液啟發，該研究首次設計并合成了一種仿生的AFG/GelMA水凝膠。該凝膠通過下調傷口局部炎癥反應，促進傷口從炎癥期向增殖期過渡，從而加速糖尿病慢性傷口愈合。該研究為新型多糖AFG水凝膠促進傷口愈合的進一步開發應用奠定了理論基礎，亦為臨床難治愈的糖尿病足潰瘍等皮膚疾病的治療提供了新思路。該成果于2023年5月9日以“Snail-inspired AFG/GelMA hydrogel accelerates diabetic wound healing via inflammatory cytokines suppression and macrophage polarization”為題，發表在國際期刊Biomaterials上（Biomaterials, 2023, 299: 122141）。周志鵬博士與鄧拓博士研究生為該論文的第一作者，吳明一研究員為通訊作者。該研究工作得到了國家高層次人才特殊支持計劃青年拔尖人才、國家自然科學基金、云南省科技廳與中國科學院等項目的資助，還得到了上海臻臣化妝品有限公司的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2023.122141

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（責任編輯：xu）

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