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  最近，四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心張興棟院士團隊的王啟光副研究員和樊渝江教授開發(fā)了一種治療骨關(guān)節(jié)炎的新策略：利用來自臍帶的間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體（UCMSC-EXOs）進行無細(xì)胞治療。研究人員首先開發(fā)了軟骨細(xì)胞靶向聚合物修飾的外泌體，并將其封裝在巰基化透明質(zhì)酸微凝膠中，形成“兩步”釋放系統(tǒng)，協(xié)同提升OA軟骨修復(fù)，并通過大鼠OA模型得到了驗證。該研究發(fā)現(xiàn)了UCMSC-EXO對OA軟骨細(xì)胞再年輕化的作用，并揭示了UCMSC-EXO中的p53信號通路是恢復(fù)老化軟骨細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。通過結(jié)合軟骨細(xì)胞靶向和緩釋策略，外泌體在體內(nèi)的保留時間和作用效率得到了有效提升。這項工作發(fā)表在“ACS Nano”上，題為“Cell-Free Osteoarthritis Treatment with Sustained-Release of Chondrocyte-Targeting Exosomes from Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells to Rejuvenate Ageing Chondrocytes”。論文第一作者為四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生曹洪芙。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委面上項目的支持。

圖1 可持續(xù)釋放的軟骨細(xì)胞靶向UCMSC-EXO的治療示意圖

  研究人員發(fā)現(xiàn)，UCMSC-EXOs中高表達(dá)的功能性miRNA與OA的形成相關(guān)，并通過分析靶基因確認(rèn)p53信號通路是OA軟骨細(xì)胞在年輕化的關(guān)鍵因素，同時利用體外細(xì)胞實驗驗證了UCMSC-EXOs對OA軟骨細(xì)胞的再年輕化和細(xì)胞外基質(zhì)再生的作用（圖2）。

圖2. UCMSC-EXOs的提取及其功能性miRNA分析

  為進一步提高外泌體在體內(nèi)的治療效率，研究人員使用CLS-PEG-CAP高分子對外泌體表面進行了軟骨細(xì)胞靶向肽（CAP）修飾，顯著提高了UCMSC-EXOs在軟骨病變部位的富集，并減少了在其它器官中的擴散。

圖3. CAP修飾的外泌體可特異性靶向關(guān)節(jié)內(nèi)的軟骨細(xì)胞。

  此外，研究人員利用二硫鍵/共混雙重機制將外泌體封裝在巰基化透明質(zhì)酸（HA-SH）微凝膠中，構(gòu)建了“兩步”釋放系統(tǒng)，即部分未與HA-SH材料結(jié)合的外泌體首先快速釋放，在關(guān)節(jié)軟骨表面富集“先頭兵”；而通過二硫鍵與HA-SH結(jié)合的外泌體隨著降解逐步釋放（圖4）。實驗結(jié)果表明，該體系可實現(xiàn)外泌體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)14天以上的持續(xù)釋放。

圖4. 可注射HA-SH微凝膠中外泌體的“兩相”緩釋

  體內(nèi)實驗結(jié)果表明，具有軟骨細(xì)胞特異性靶向和體內(nèi)緩釋功能的工程化UCMSC-EXOs在OA治療中顯示出良好協(xié)同效應(yīng)，其治療效果顯著性優(yōu)于天然外泌體和僅具有特異性靶向或體內(nèi)緩釋作用的外泌體對照組（圖5）。

圖5. 具有軟骨細(xì)胞特異性靶向和體內(nèi)緩釋功能的外泌體顯示出良好的OA治療效果

  這項工作是該團隊近期對工程化外泌體平臺構(gòu)建的最新進展之一。利用軟骨特異性靶向和HA-SH微凝膠負(fù)載緩釋的工程化UCMSC-EXOs可以顯著提高其在關(guān)節(jié)部位恢復(fù)衰老軟骨細(xì)胞功能的效率和有效時間，在OA治療中具有良好的臨床應(yīng)用前景。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01612